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Molecular Psychiatry volumen 27, páginas 4372–4384 (2022)Citar este artículo

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Existe comorbilidad entre los trastornos metabólicos y el síndrome depresivo con mecanismos poco claros. Para caracterizar la relación causal, adoptamos una dieta alta en grasas (HFD) de 12 semanas para inducir trastornos metabólicos y fenotipos depresivos en ratones. Inicialmente, identificamos una entrada glutamatérgica mejorada en el núcleo accumbens de ratones HFD. El rastreo retrógrado y la inhibición quimiogenética mostraron que los aferentes glutamatérgicos hiperactivos del hipocampo ventral al núcleo accumbens determinaron la exhibición de un comportamiento similar a la depresión en ratones HFD. Usando enfoques de sobreexpresión y eliminación lentiviral, demostramos que la regulación negativa inducida por HFD de los transportadores de glutamato glial, GLAST y GLT-1, contribuyó a las malas adaptaciones del circuito observadas y los comportamientos similares a la depresión posteriores. Finalmente, identificamos un agente terapéutico potencial, el riluzol, que podría mitigar los déficits conductuales inducidos por HFD al normalizar las expresiones de GLAST y GLT-1 y los aferentes glutamatérgicos del hipocampo ventral al núcleo accumbens. En general, la alteración mediada por astrocitos en la transmisión glutamatérgica subyace al síndrome depresivo relacionado con trastornos metabólicos y representa un objetivo terapéutico para este subtipo de trastornos del estado de ánimo depresivos.

El trastorno del estado de ánimo depresivo es un trastorno común y debilitante, frecuentemente comórbido con muchas enfermedades crónicas, más a menudo con trastornos metabólicos (MetD) y enfermedades cardiovasculares [1,2,3,4,5,6]. Se cree que el síndrome depresivo y MetD se afectan bidireccionalmente entre sí. Por ejemplo, el estrés por derrota social, un paradigma ampliamente utilizado para inducir un fenotipo depresivo, potencia la resistencia sistémica a la insulina en ratones con obesidad inducida por la dieta [7]. Además, se ha demostrado que algunos antidepresivos mejoran el control glucémico en adultos con depresión comórbida y diabetes tipo 2, mientras que algunos agentes antidiabéticos pueden mostrar beneficios para los fenotipos de depresión [8,9,10,11]. Los principales factores de riesgo subyacentes para MetD son la obesidad abdominal y la resistencia a la insulina [12]. Además, se ha informado un comportamiento similar a la depresión en un modelo de ratón de obesidad/MetD inducido por el consumo a largo plazo de una dieta rica en grasas (HFD) [13,14,15,16]. Aunque se ha sugerido que la resistencia a la insulina, la inflamación y la hiperactividad del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal median la superposición fenotípica de MetD y el síndrome depresivo [4, 17], el mecanismo molecular preciso y la sustancia neural que subyace al síndrome depresivo relacionado con MetD siguen siendo difíciles de determinar. .

La perturbación del circuito de recompensa dopaminérgico (DA) mesolímbico, que comprende las neuronas DA en el área tegmental ventral (VTA) y las neuronas GABAérgicas en el núcleo accumbens (NAc), es uno de los principales focos en la investigación de la fisiopatología neural de la depresión [18]. ,19,20]. La hiperactivación de las neuronas DA que se proyectan desde VTA a NAc (VTA→NAc) es un sello distintivo de los ratones depresivos susceptibles al estrés por derrota social crónica (CSDS) [21,22,23,24,25]. La actividad de las neuronas VTA DA puede ser regulada por aferentes glutamatérgicos a la NAc ya que una infusión directa de glutamato en la NAc induce un fenotipo depresivo [26]. La corteza prefrontal medial (mPFC), la amígdala basolateral (BLA) y el hipocampo ventral (vHPC) representan los tres principales centros glutamatérgicos de proyección de NAc y están asociados con la motivación, el procesamiento del miedo y la información dañina, y la integración en el desarrollo de depresión [27,28,29,30]. Aún no está claro si las neuronas glutamatérgicas que proyectan NAc son hiperactivas en el síndrome depresivo relacionado con MetD.

Aquí, adoptamos el modelo de ratón de obesidad inducida por HFD para investigar el mecanismo subyacente al síndrome depresivo relacionado con MetD. Examinamos las actividades del centro de proyección de NAc glutamatérgico para buscar regiones cerebrales y moléculas relacionadas con la transmisión de glutamato involucradas en la exhibición del síndrome depresivo relacionado con MetD.

Los experimentos con animales fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad Nacional Cheng Kung (número de aprobación: 104243, 106057 y 109139) y cumplieron con las pautas locales y nacionales. Los ratones se obtuvieron y se mantuvieron en el Centro de animales de laboratorio de la Universidad Nacional Cheng Kung (NCKULAC, Tainan, Taiwán) acreditado por AAALAC. Las condiciones de alojamiento y el número detallado de animales y los plazos de tratamiento para cada experimento se describen en el Suplemento 1 y la Tabla Suplementaria S1.

Ratones macho C57BL/6N (8 semanas de edad) fueron asignados aleatoriamente a grupos de dieta Chow regular (CD) y HFD con aleatorización basada en computadora. Los ratones HFD fueron alimentados con HFD comercial (Cat# 58Y1, TestDiet, St. Louis, MO, EE. UU.) durante 12 semanas para inducir obesidad, resistencia sistémica a la insulina y fenotipos depresivos. Se sometieron cinco cohortes de ratones a los siguientes estudios: 1) examen de los efectos de HFD en la exhibición de comportamientos y actividades similares a la depresión de aferentes glutamatérgicos a la NAc; 2) identificación del circuito neuronal que determina el comportamiento similar a la depresión en ratones HFD utilizando el enfoque quimiogenético; 3 y 4) aclaraciones del papel de los transportadores de glutamato glial en el desarrollo de malas adaptaciones de circuitos y déficits de comportamiento mediante enfoques de sobreexpresión y silenciamiento lentiviral; 5) examen del efecto terapéutico del modulador de glutamato, riluzol (RLZ), en conductas similares a la depresión inducidas por HFD.

Se realizaron pruebas de preferencia de sacarosa (SPT) y pruebas de natación forzada (FST) para evaluar comportamientos similares a la depresión en ratones 1 día después de la conclusión de HFD y/o tratamiento. Los protocolos detallados se describen en el Suplemento 1.

Los niveles de glutamato extracelular en la región de interés se midieron mediante biosensores intracraneales en tiempo real. Las neuronas glutamatérgicas que proyectan NAc se marcaron retrógradamente con FluoroGold (FG, Cat# sc-358883, Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, EE. UU.) o virus adenoasociados con una cápside retrógrada (Cat# 50475-AAVrg y Addgene, Watertown, MA, EE. UU.). Sus actividades fueron determinadas por la expresión de c-Fos. Los métodos detallados se describen en el Suplemento 1.

El enfoque inhibidor quimiogenético se utilizó para silenciar las neuronas glutamatérgicas vHPC que proyectan NAc y determinar los efectos de este circuito en el rendimiento de FST. Seis semanas antes de finalizar la HFD, el rAAV que expresa el receptor muscarínico M4 humano diseñado se acopla con la proteína Gi (hM4DGi) y mCherry (título ≥ 7 × 10¹² vg/mL; pAAV-hSyn-hM4DGi-mCherry, Cat# 50475-AAVrg, Addgene) se infundió bilateralmente en el NAc de ratones. El día del experimento, se infundió bilateralmente CNO (Cat# 4936, Tocris Bioscience, Bristol, Reino Unido) en vHPC (2 µg/µL disueltos en solución salina, 1 µL/lado) de ratones que se movían libremente, 30 min antes de la depresión. como prueba de comportamiento, para inhibir transitoriamente la actividad neuronal [31]. Los ratones se sacrificaron 120 min después de completar las infusiones de CNO. Los ratones que recibieron infusiones bilaterales de un volumen igual de solución salina al vHPC sirvieron como control. Consulte el Suplemento 1 para conocer los protocolos detallados de producción e infusión de rAAV.

Los lentivirus (LV) que expresan ARN de horquilla corta contra GLAST y GLT-1 o que expresan GLAST y GLT-1 se infundieron bilateralmente en el vHPC de ratones 4 semanas antes de concluir el HFD. Consulte el Suplemento 1 para conocer los protocolos detallados de producción e infusión de LV.

Probamos los efectos terapéuticos de RLZ administrado por vía tanto sistémica como intracraneal. En el experimento de administración sistémica, a los ratones de los grupos CD y HFD se les inyectó diariamente RLZ (Cat# 1604337, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE. UU.; 4 mg/kg disueltos en solución salina normal que contenía DMSO al 1 %, ip) durante las últimas 3 semanas del período HFD de 12 semanas. Otros grupos de ratones CD y HFD recibieron infusiones diarias de vehículo (volumen igual de solución salina que contenía DMSO al 1%) que sirvió como controles de vehículo. En el experimento de administración intracraneal, a los ratones de los grupos CD y HFD se les implantaron bilateralmente cánulas en el vHPC 10 días antes del final del período de alimentación HFD de 12 semanas. Después de un período de recuperación de 3 días, los ratones recibieron infusiones diarias de RLZ (1 nmol/lado, disuelto en 0,5 µL de líquido cefalorraquídeo artificial que contenía DMSO al 1 %; tasa de infusión: 0,05 µL/min) durante 7 días. Otros grupos de ratones CD y HFD recibieron infusiones diarias de vehículo (un volumen igual de líquido cefalorraquídeo artificial que contenía DMSO al 1%) que sirvió como controles de vehículo.

Todos los datos numéricos se expresan como media ± desviación estándar. Los análisis estadísticos y el trazado de gráficos se realizaron con el software Prism (v. 7.0a, GraphPad Software Inc., San Diego, CA, EE. UU.). La significancia se fijó en p < 0,05. Los detalles del análisis estadístico y los resultados se describen en el Suplemento 1 y en la Tabla Suplementaria S2.

Para delinear el mecanismo subyacente al síndrome depresivo relacionado con MetD, alimentamos ratones con un HFD durante 12 semanas para inducir MetD. En comparación con los ratones alimentados con CD, los ratones HFD tuvieron un aumento de peso corporal significativamente mayor (Fig. 1a, b), nivel de glucosa en sangre en ayunas (Fig. 1c), nivel de insulina en plasma en ayunas (Fig. 1d) y evaluación del modelo homeostático. Índice IR (fig. 1e) con glucosa alterada [prueba de tolerancia a la glucosa intraperitoneal, fig. 1f, g] e insulina [prueba de tolerancia a la insulina intraperitoneal, fig. 1h, i]. Los ratones HFD también exhibieron un comportamiento similar a la depresión, como lo demuestra su menor consumo de solución de sacarosa en el SPT (Fig. 1j) y un mayor tiempo de inmovilización en el FST (Fig. 1k) que los ratones CD. Los resultados del comportamiento (SPT y FST) de los ratones CD (20 semanas de edad) fueron comparables a los de otro grupo de ratones de 8 semanas (Fig. 1j, k), lo que sugiere que la edad no afectó el rendimiento de los ratones CD. en estas dos pruebas. Además, la exhibición de comportamientos similares a la depresión en los ratones HFD podría aliviarse con 4 semanas de tratamiento (20 mg/kg/día, ip) con fluoxetina, uno de los antidepresivos recetados con más frecuencia (Figura complementaria S1). Usando biosensores de registro en tiempo real, encontramos que los ratones HFD tenían niveles elevados de glutamato extracelular en el NAc (Fig. 1l, m), que está asociado con el inicio del fenotipo depresivo [26, 32]. Sin embargo, HFD no afectó las expresiones de glutamina sintetasa (GS) o transportadores de glutamato, incluidos GLAST, GLT-1 y el transportador de aminoácidos excitatorios (EAAT) 3 en el NAc (Fig. 1n, o). GLAST y GLT-1 se denominan EAAT1 y EAAT2, respectivamente, en humanos. Los niveles de las subunidades de los receptores de glutamato ionotrópicos (es decir, GluA1-4, GluN1, GluN2A y GluN2B) en el NAc tampoco se vieron afectados por HFD (Fig. 1n, o). Luego investigamos si el aumento de las concentraciones de glutamato en la NAc de ratones HFD se derivaba de entradas glutamatérgicas hiperactivadas.

Efectos de un DFH de 12 semanas sobre los parámetros de interés. una fotografía representativa de la apariencia física de los ratones después de la alimentación. b Peso corporal de los ratones durante la alimentación. n = 40 ratones por grupo. c–e Mediciones de e niveles de glucosa en sangre en ayunas, d niveles de insulina en plasma en ayunas y e índice HOMA-IR en ratones. n = 9 ratones por grupo. Resultados de IPGTT. f Niveles de glucosa en sangre durante IPGTT en ratones. g Análisis del área bajo la curva (AUC) de los resultados de IPGTT. n = 8 ratones por grupo. Resultados del IPITT. h Niveles de glucosa en sangre durante IPITT en ratones. i análisis de AUC de los resultados de IPITT. n = 8 ratones por grupo. j Resultados de preferencia por sacarosa en SPT. n = 10 jaulas de ratones en el grupo de 8 semanas de edad; n = 16 jaulas de ratones en grupos CD y HFD de 20 semanas de edad. k Resultados de exhibición de inmovilidad en FST. n = 20 ratones en el grupo de 8 semanas de edad; n = 40 ratones en grupos CD y HFD de 20 semanas de edad. Medición de las concentraciones de glutamato extracelular en el NAc de ratones. l Resultados cuantitativos. n = 5 ratones por grupo. m Ubicaciones de las puntas de los biosensores en la medición en tiempo real del nivel extracelular de glutamato. La línea discontinua azul indica la pista de inserción en el panel superior. a: comisura anterior; CPu: putamen caudado; HDB: banda diagonal horizontal de Broca; LNAcSh: capa lateral de NAc. Mediciones de expresión de moléculas relacionadas con la transmisión glutamatérgica en el NAc de ratones. n Micrografías representativas de Western blot. La flecha roja indica el peso molecular exacto de GS. o Resultados cuantitativos. n = 5 muestras por grupo. Cada muestra contenía lisados de proteína NAc de 2 ratones en igual cantidad de proteínas. Todos los datos se expresan como media ± SD. ns, no significativo. Consulte también las tablas complementarias S1 y S2 para obtener detalles sobre el uso de animales y los resultados de las pruebas estadísticas.

La NAc recibe aferentes glutamatérgicos principalmente de mPFC, BLA y vHPC, que regulan diferencialmente la exhibición de un comportamiento similar a la depresión [32,33,34]. Para etiquetar las neuronas que proyectan NAc, se infundió bilateralmente un marcador retrógrado, FG, en la NAc de los ratones (Fig. 2a). Nuestro estudio reveló que una infusión de 0.03 µL de FG en la NAc dio como resultado una difusión confinada localmente (Fig. S2a complementaria) y células etiquetadas con éxito en múltiples regiones del cerebro que se proyectan a la NAc 1 semana después. Las células FG-positivas (FG+) fueron evidentes no solo en mPFC, BLA y vHPC, donde expresaron casi exclusivamente glutaminasa, un marcador específico de neuronas glutamatérgicas, sino también en el núcleo mediodorsal del tálamo, la capa piramidal del piriforme. área y VTA (Fig. S2b-d complementaria). En las áreas muestreadas de mPFC, BLA y vHPC (Fig. 2b), el número de células FG+ fue comparable entre los grupos HFD y CD (Fig. 2c, d). Entre las células FG+, las proporciones de células teñidas positivas para c-Fos, un marcador de activación neuronal, aumentaron en vHPC, pero no en mPFC o BLA, de ratones HFD (Fig. 2c, e). Estos hallazgos sugieren que el consumo a largo plazo de HFD podría inducir la hiperactivación de la transmisión glutamatérgica vHPC→NAc.

una línea de tiempo experimental y un esquema de la infusión intra-NAc de trazador retrógrado, FG. b Imágenes representativas de inmunohistoquímica de FG en mPFC, BLA y vHPC de ratones que recibieron una infusión intra-NAc de FG. Los cuadros rojos indican las áreas muestreadas para el recuento de células en este estudio. Las coordenadas estereotáxicas de cada región del cerebro se dan debajo de cada región. Barra de escala, 1 mm. Efectos de un HFD de 12 semanas en la expresión de c-Fos en las neuronas que proyectan NAc marcadas con FG en mPFC, BLA y vHPC de ratones. c Imágenes de fluorescencia representativas de células inmunorreactivas con c-Fos (verde) y marcadas con FG (azul). Barra de escala, 100 µm. d Número de células marcadas con FG. e Porcentaje de células marcadas con FG que también expresan c-Fos. n = 10 ratones por grupo. f Cronología experimental y esquema de la inhibición quimiogenética de las neuronas glutamatérgicas vHPC→NAc en ratones. Efectos de la inhibición quimiogenética de las neuronas vHPC→NAc en la exhibición de comportamientos similares a la depresión en ratones. g Imágenes de fluorescencia representativas de células inmunorreactivas c-Fos (verde) y neuronas proyectadas de NAc que expresan mCherry marcadas retrógradamente en el vHPC (rojo). Barra de escala, 100 µm. h Número de neuronas que proyectan NAc marcadas con mCherry en el vHPC. i Porcentaje de neuronas marcadas con mCherry que también expresan c-Fos. j Resultados de FST. k Peso corporal de los ratones antes de FST. n = 17 ratones en el grupo CD-Salina; n = 17 ratones en el grupo CD-CNO; n = 20 ratones en el grupo HFD-Salina; n = 19 en el grupo HFD-CNO. Todos los datos se expresan como media ± SD. ns no significativo. Consulte también las tablas complementarias S1 y S2 para obtener detalles sobre el uso de animales y los resultados de las pruebas estadísticas.

Para probar si la proyección glutamatérgica hiperactiva de vHPC → NAc está involucrada en el fenotipo depresivo inducido por HFD, empleamos la inhibición quimiogenética para silenciar las neuronas glutamatérgicas de vHPC → NAc. Los rAAV expresados en mCherry reporter y hM4DGi se infundieron bilateralmente en la NAc para apuntar a las neuronas que proyectan NAc 6 semanas antes de finalizar la HFD (Fig. 2f). Las neuronas que proyectan NAc infectadas con rAAV se identificaron en mPFC, BLA, vHPC y el área piriforme (Figura complementaria S3a, b). Las neuronas que proyectaban NAc infectadas en mPFC, BLA y vHPC también eran exclusivamente neuronas glutamatérgicas que expresaban glutaminasa (Fig. S3ac complementaria). Ni HFD ni la infusión intra-vHPC bilateral de CNO afectaron la cantidad de neuronas glutamatérgicas mCherry + en el vHPC (Fig. 2g, h y Fig. S4a complementaria). Sin embargo, la infusión intra-vHPC bilateral de CNO disminuyó significativamente las proporciones de células c-Fos+ en las células vHPC mCherry+ en ratones HFD (Fig. 2g, i y Fig. Suplementaria S4a, HFD-saline vs. HFD-CNO) y disminuyó su inmovilidad durante la FST (Fig. 2j). La corta vida media del CNO (~2 h) [35] impide la ejecución del SPT de 24 h. La infusión de CNO al vHPC no afecta el número de células mCherry+ o las proporciones de células c-Fos+mCherry+/mCherry+ en el mPFC (Fig. S4b–d complementaria) o BLA (Fig. S4e–g complementaria) de ratones HFD . Además, CNO no afectó la cantidad de células vHPC mCherry+ (Fig. S5a, b complementaria), la proporción de células vHPC c-Fos+mCherry+/mCherry+ (Fig. S5a, c complementaria) o el comportamiento similar a la depresión (Fig. S5a complementaria, c). S5d) en ratones HFD que estaban infectados con rAAV que expresaban solo mCherry (sin hM4DGi). Estos resultados indicaron que los efectos similares a los antidepresivos inducidos por inhibición quimiogenética no se derivaron de CNO solo. Finalmente, el tratamiento con CNO no alteró los pesos corporales en ratones CD o HFD infectados con rAAV expresado con o sin hM4DGi (Fig. 2k y Fig. S5e complementaria). En conjunto, estos resultados demostraron que la proyección glutamatérgica hiperactiva de vHPC→NAc contribuye al fenotipo depresivo inducido por HFD en ratones.

La transmisión glutamatérgica hiperactiva puede resultar de transmisiones glutamatérgicas y GABAérgicas desequilibradas que se han identificado en pacientes con depresión [36]. Para explorar los posibles mecanismos que causan la transmisión hiperactiva de vHPC→NAc, determinamos los niveles de expresión de una serie de moléculas clave que median las neurotransmisiones glutamatérgicas y GABAérgicas en el vHPC de ratones CD y HFD. La proteína presináptica glutamatérgica, el transportador de glutamato vesicular-1 (vGluT-1), las subunidades de los receptores de glutamato ionotrópicos postsinápticos, incluidos GluA1-4, GluN1, GluN2A y GluN2B, y los transportadores de glutamato, GLAST, GLT-1 y EAAT3, fueron seleccionados para evaluar la transmisión glutamatérgica, considerando que las dos isoformas de la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) responsable de la síntesis de GABA, GAD65 y GAD67, la subunidad postsináptica α-1 del receptor ionotrópico GABAA (GABARA1) y el grupo de receptores GABAA, gefirina y los transportadores GABA, GAT1 y GAT3, fueron seleccionados para evaluar la transmisión GABAérgica. Los resultados mostraron que, entre estas moléculas clave seleccionadas, solo los niveles de GLAST y GLT-1 en el vHPC se alteraron significativamente (regularon a la baja) por HFD a largo plazo (Fig. 3a-d).

Efectos de un DFH de 12 semanas sobre los parámetros de interés. ayb Mediciones de expresión de moléculas relacionadas con la transmisión glutamatérgica en el vHPC de ratones. Micrografías representativas de transferencias Western. b Resultados cuantitativos. n = 10 ratones por grupo. Mediciones de expresión de moléculas relacionadas con la transmisión GABAérgica en el vHPC de ratones. c Micrografías representativas de Western blot. d Resultados cuantitativos. n = 10 ratones por grupo. Medición de las concentraciones de glutamato extracelular en el vHPC de ratones. e Resultados cuantitativos. n = 10 ratones por grupo. f Ubicaciones de las puntas de los biosensores en la medición en tiempo real del nivel extracelular de glutamato. La línea discontinua azul indica la pista de inserción en el panel superior. S: subículo; CA1: cuerno de amonio 1; SNR: sustancia negra pars reticulata. g Cronologías experimentales de estudios que determinan los efectos de la eliminación lentiviral de vHPC GLAST y GLT-1 sobre la actividad de la transmisión glutamatérgica de vHPC→NAc y los comportamientos similares a la depresión en ratones ingenuos. h Eficacia de la eliminación lentiviral de vHPC GLAST y GLT-1. Los paneles de la izquierda muestran micrografías representativas de transferencias Western. El panel derecho muestra los resultados cuantitativos. n = 8 ratones en el grupo shLacZ; n = 11 ratones en el grupo shGLAST+shGLT-1. i Resultados de SPT. n = 4 jaulas de ratones en el grupo shLacZ; n = 5 jaulas de ratones en el grupo shGLAST+shGLT-1. j Resultados de FST. n = 8 ratones en el grupo shLacZ; n = 11 ratones en el grupo shGLAST+shGLT-1. Mediciones de la expresión de c-Fos en las neuronas glutamatérgicas vHPC→NAc marcadas con FG en ratones ingenuos. k Imágenes de fluorescencia representativas de células inmunorreactivas con c-Fos (verde) y células que proyectan NAc marcadas con FG (azul) en el vHPC. Barra de escala, 100 µm. l Número de células marcadas con FG. m Porcentaje de células marcadas con FG que también expresan c-Fos. n = 6 ratones por grupo. Todos los datos se expresan como media ± SD. ns no significativo. Consulte también las tablas complementarias S1 y S2 para obtener detalles sobre el uso de animales y los resultados de las pruebas estadísticas.

GLAST y GLT-1, expresados principalmente en la astroglia, son los transportadores de glutamato predominantes que explican casi todo el aclaramiento sináptico de glutamato en el cerebro [37, 38]. En línea con la relación inversa entre los niveles de transportadores de glutamato glial y la actividad neuronal [39,40,41], detectamos un aumento en las concentraciones de glutamato extracelular en el vHPC de ratones HFD (Fig. 3e, f). La regulación a la baja relacionada con HFD de GLAST y GLT-1 no fue evidente en mPFC o BLA (Fig. S6 complementaria).

Para probar la relación causal entre la regulación a la baja de GLAST y GLT-1 en el vHPC y los fenotipos depresivos, los LV que expresan shGLAST, shGLT-1 y LacZ se pseudotiparon con la glicoproteína del virus Mokola para mejorar el tropismo a los astrocitos (Fig. S7a complementaria). , b) e inyectado en ratones ingenuos. Cuatro semanas después de la infusión bilateral de LV que expresan shGLAST+shGLT-1 en el vHPC de ratones vírgenes de 8 semanas (Fig. 3g), se redujeron los niveles de GLAST y GLT-1 en el vHPC (Fig. 3h). Estos ratones también expresaron un comportamiento similar a la depresión, incluida la disminución del consumo de sacarosa en el SPT (Fig. 3i) y el aumento del tiempo de inmovilización en el FST (Fig. 3j). El rastreo de FG retrógrado mostró que la eliminación de GLAST y GLT-1 no cambió el número de células FG+ (Fig. 3k, l) pero aumentó las proporciones de células c-Fos+FG+ en el vHPC (Fig. 3k, m). Estos hallazgos indican que la disminución de los niveles de GLAST y GLT-1 en el vHPC induce un comportamiento similar a la depresión en ratones ingenuos.

A continuación, probamos si las restauraciones de nivel de GLAST y GLT-1 en vHPC inhibían el comportamiento similar a la depresión en ratones HFD. Se generaron LV que expresaban GLAST, GLT-1 y proteína fluorescente verde (GFP) (Figura complementaria S7c, d) y se infundieron bilateralmente en el vHPC de ratones 4 semanas antes del final del período de alimentación HFD de 12 semanas (Fig. 4a). Los ratones que recibieron infusiones de LV que expresan GLAST y GLT-1 expresaron niveles más altos de GLAST y GLT-1 en el vHPC que sus respectivos ratones de control GFP (Fig. 4b). La restauración de los niveles de expresión de GLAST y GLT-1 en vHPC disminuyó el comportamiento similar a la depresión (Fig. 4c, d) y las actividades de transmisión de vHPC → NAc (Fig. 4e-g) en ratones HFD. La sobreexpresión de GLAST y GLT-1 en el vHPC de ratones CD no condujo a un comportamiento similar a la depresión en ellos (Fig. 4c, d) o las actividades de transmisión de vHPC → NAc (Fig. 4e-g). Además, la sobreexpresión de GLAST y GLT-1 en vHPC no afectó el peso corporal ni la resistencia a la insulina en ratones CD o HFD (Fig. 4h-o). Estos resultados demuestran que la regulación negativa de GLAST y GLT-1 en el vHPC provoca la hiperactivación de la transmisión glutamatérgica de vHPC-NAc, lo que conduce al fenotipo depresivo en ratones HFD.

a Cronologías experimentales de estudios que determinan los efectos de la sobreexpresión lentiviral de vHPC GLAST y GLT-1 sobre la actividad de la transmisión glutamatérgica de vHPC→NAc y comportamientos similares a la depresión en ratones CD y HFD. b Eficacia de la sobreexpresión lentiviral de vHPC GLAST y GLT-1. Los paneles de la izquierda muestran micrografías representativas de transferencias Western. Los paneles de la derecha muestran resultados cuantitativos. n = 10 ratones en el grupo CD-GFP; n = 9 ratones en el grupo CD-OE (OE: sobreexpresión); n = 10 ratones en el grupo HFD-GFP; n = 10 ratones en el grupo HFD-OE. c Resultados de SPT. n = 9 jaulas de ratones en el grupo CD-GFP; n = 10 jaulas de ratones en el grupo CD-OE; n = 9 jaulas de ratones en el grupo HFD-GFP; n = 10 jaulas de ratones en el grupo HFD-OE. d Resultados de FST. n = 19 ratones en el grupo CD-GFP; n = 20 ratones en el grupo CD-OE; n = 18 ratones en el grupo HFD-GFP; n = 20 ratones en el grupo HFD-OE. Mediciones de la expresión de c-Fos en las neuronas que proyectan NAc marcadas con FG en el vHPC de ratones. e Imágenes de fluorescencia representativas de células inmunorreactivas con c-Fos (verde) y células que proyectan NAc marcadas con FG (azul) en el vHPC. Barra de escala, 100 µm. f Número de células marcadas con FG. g Porcentaje de células marcadas con FG que también expresan c-Fos. n = 10 ratones en el grupo CD-GFP; n = 12 ratones en el grupo CD-OE; n = 9 ratones en el grupo HFD-GFP; n = 10 ratones en el grupo HFD-OE. h Peso corporal de los ratones durante el período experimental. n = 19 ratones en el grupo CD-GFP; n = 20 ratones en el grupo CD-OE; n = 18 ratones en el grupo HFD-GFP; n = 20 ratones en el grupo HFD-OE. Mediciones de i niveles de glucosa en sangre en ayunas, j niveles de insulina en plasma en ayunas y k índice HOMA-IR en ratones. n = 9 ratones en el grupo CD-GFP; n = 11 ratones en el grupo CD-OE; n = 8 ratones en el grupo HFD-GFP; n = 10 ratones en el grupo HFD-OE. Resultados de IPGTT. l Niveles de glucosa en sangre durante IPGTT en ratones. m Análisis de AUC de los resultados de IPGTT. n = 9 ratones en el grupo CD-GFP; n = 11 ratones en el grupo CD-OE; n = 8 ratones en el grupo HFD-GFP; n = 10 ratones en el grupo HFD-OE. Resultados del IPITT. n Niveles de glucosa en sangre durante IPITT en ratones. o Análisis de AUC de los resultados de IPITT. n = 9 ratones en el grupo CD-GFP; n = 11 ratones en el grupo CD-OE; n = 8 ratones en el grupo HFD-GFP; n = 10 ratones en el grupo HFD-OE. Todos los datos se expresan como media ± SD. ns, no significativo. Consulte también las tablas complementarias S1 y S2 para obtener detalles sobre el uso de animales y los resultados de las pruebas estadísticas.

Para tratar potencialmente el síndrome depresivo relacionado con MetD, buscamos compuestos que mejoren la capacidad funcional de eliminación de glutamato. La inyección sistémica diaria de RLZ (4 mg/kg, ip) durante 3 semanas a los ratones HFD en la última fase del período de alimentación de 12 semanas (Fig. 5a) aumentó significativamente los niveles de GLAST y GLT-1 en el vHPC (Fig. 5b). Además, el tratamiento con RLZ mejoró el comportamiento similar a la depresión en SPT (Fig. 5c) y FST (Fig. 5d) y reprimió la actividad de las neuronas glutamatérgicas vHPC → NAc marcadas con FG (Fig. 5e-g) en ratones HFD.

a Cronologías experimentales de estudios que determinan los efectos de un tratamiento sistémico (inyección intraperitoneal) con riluzol (RLZ) de 3 semanas sobre las expresiones de GLAST y GLT-1 en el vHPC, la actividad de la transmisión glutamatérgica de vHPC→NAc y comportamientos similares a la depresión en CD y ratones HFD. b Mediciones de las expresiones de GLAST y GLT-1 en el vHPC de ratones. Los paneles de la izquierda muestran las micrografías representativas de las transferencias Western. El panel derecho muestra los resultados cuantitativos. n = 9 ratones por grupo. c Resultados de SPT. n = 8 jaulas de ratones en el grupo CD-Veh (Veh: control de vehículo); n = 8 jaulas de ratones en el grupo CD-RLZ; n = 9 jaulas de ratones en el grupo HFD-Veh; n = 10 jaulas de ratones en el grupo HFD-RLZ. d Resultados de FST. n = 20 ratones en el grupo CD-Veh; n = 19 ratones en el grupo CD-RLZ; n = 20 ratones en el grupo HFD-Veh; n = 22 ratones en el grupo HFD-RLZ. Mediciones de la expresión de c-Fos en las neuronas glutamatérgicas vHPC→NAc marcadas con FG en ratones. e Imágenes de fluorescencia representativas de células inmunorreactivas con c-Fos (verde) y células que proyectan NAc marcadas con FG (azul) en el vHPC. Barra de escala, 100 µm. f Número de células marcadas con FG. g Porcentaje de células marcadas con FG que también expresan c-Fos. n = 7 ratones en el grupo CD-Veh; n = 7 ratones en el grupo CD-RLZ; n = 8 ratones en el grupo HFD-Veh; n = 8 ratones en el grupo HFD-RLZ. h Cronologías experimentales de estudios que determinan los efectos de un tratamiento con RLZ central (infusión intra-vHPC) de 7 días sobre las expresiones de GLAST y GLT-1 en el vHPC, la actividad de la transmisión glutamatérgica de vHPC→NAc y comportamientos similares a la depresión en CD y HFD ratones. i Mediciones de las expresiones de GLAST y GLT-1 en el vHPC de ratones. Los paneles de la izquierda muestran las micrografías representativas de las transferencias Western. El panel derecho muestra los resultados cuantitativos. n = 10 ratones por grupo. j Resultados de SPT. n = 10 jaulas por grupo. k Resultados de FST. n = 20 ratones por grupo. Mediciones de la expresión de c-Fos en las neuronas glutamatérgicas vHPC→NAc marcadas con FG en ratones. l Imágenes de fluorescencia representativas de células inmunorreactivas con c-Fos (verde) y células que proyectan NAc marcadas con FG (azul) en el vHPC. Barra de escala, 100 µm. m Número de células marcadas con FG. n Porcentaje de células marcadas con FG que también expresan c-Fos. n = 8 ratones en el grupo CD-Veh; n = 9 ratones en el grupo CD-RLZ; n = 9 ratones en el grupo HFD-Veh; n = 10 ratones en el grupo HFD-RLZ. Todos los datos se expresan como media ± SD. ns, no significativo. Consulte también las tablas complementarias S1 y S2 para obtener detalles sobre el uso de animales y los resultados de las pruebas estadísticas.

Se sabe que RLZ afecta las redes locomotoras de la médula espinal y el sistema nervioso periférico [42,43,44]. Para evitar posibles efectos periféricos confusos sobre la movilidad, infundimos directamente 1 nmol de RLZ en ambos vHPC de ratones cada día durante los últimos 7 días del período de alimentación HFD (Fig. 5h). Nuestros experimentos iniciales mostraron que este programa de dosificación fue efectivo para regular al alza GLAST y GLT-1 en el vHPC (Fig. S8 complementaria). Similar al tratamiento sistémico con RLZ, la infusión intra-vHPC de RLZ aumentó los niveles de GLAST y GLT-1 en el vHPC de ratones CD y HFD (Fig. 5i), alivió los comportamientos similares a la depresión inducidos por HFD en el SPT (Fig. 5j) y FST (Fig. 5k), y suprimió la hiperactividad inducida por HFD en la transmisión glutamatérgica de vHPC → NAc (Fig. 5l-n). Además, la RLZ administrada a través de cualquiera de las vías no tuvo efectos sobre el peso corporal o la resistencia a la insulina en ratones CD o HFD (Figuras complementarias S9 y 10). Por lo tanto, los beneficios terapéuticos de RLZ en la lucha contra los fenotipos similares a la depresión inducidos por HFD probablemente no resulten de los efectos sobre la desregulación del metabolismo; más bien, los efectos probablemente se debieron a la atenuación de la transmisión glutamatérgica hiperactiva de vHPC→NAc.

El síndrome depresivo se acompaña frecuentemente de MetD con un mecanismo poco claro. En este documento, demostramos que las perturbaciones asociadas con la astroglia en el circuito glutamatérgico vHPC→NAc contribuyeron a la aparición de un fenotipo similar a la depresión en un modelo de ratón de obesidad/MetD inducida por la dieta. La transmisión glutamatérgica perturbada se ha relacionado con trastornos depresivos [45]. Estos incluyen niveles alterados de glutamato y las expresiones de las subunidades del receptor de N-metil-D-aspartato en pacientes con depresión [46]. Los resultados derivados de varios modelos animales de depresión también respaldan un papel vital de la transmisión glutamatérgica corticolímbica en la patogenia de los trastornos depresivos, y el control de este circuito neural representa una vía común para la acción terapéutica de los antidepresivos [47]. Además, el aclaramiento de glutamato deteriorado resultante de disfunciones de los transportadores de glutamato glial se ha implicado en la depresión [48,49,50]. Se encontraron niveles reducidos de EAAT1 y 2 en pacientes suicidas con trastornos depresivos mayores [51]. Los niveles de GLT-1 se correlacionan negativamente con la exhibición de un comportamiento indefenso en ratas estresadas [52]. El bloqueo farmacológico de GLT-1 central induce anhedonia en ratas [53,54,55]. Estos hallazgos implican que las expresiones alteradas de GLAST y GLT-1 y la subsiguiente transmisión glutamatérgica hiperactiva representan una vía patológica fundamental para el síndrome depresivo relacionado con MetD.

Las tres principales entradas glutamatérgicas a la NAc regulan diferencialmente la manifestación de fenotipos depresivos. Los aumentos en las actividades neuronales glutamatérgicas de vHPC→NAc por inducción optogenética desencadenan anomalías conductuales relacionadas con la depresión en ratones, mientras que la reducción de las actividades en las neuronas glutamatérgicas de vHPC→NAc se asocia con la resiliencia a los comportamientos de evitación social similares a la depresión inducida por CSDS [32]. Por el contrario, las activaciones optogenéticas de las neuronas glutamatérgicas que se proyectan a la NAc desde la mPFC y la BLA alivian el comportamiento similar a la depresión en ratones susceptibles a CSDS [32, 33]. La activación de las neuronas vHPC→NAc aumenta la actividad de las neuronas VTA→NAc DA [56, 57], una de las principales causas de susceptibilidad en el modelo de depresión CSDS [23, 24, 58]. Además, el consumo a largo plazo de HFD induce una mala adaptación en el circuito de recompensa VTA→NAc DA (es decir, mayores niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro y disminución de los índices de expresión de los receptores DA, D1R a D2R, en el NAc) [15]. Estos hallazgos sugieren fuertemente que la hiperactivación de la transmisión glutamatérgica vHPC→NAc determina el inicio del síndrome depresivo relacionado con MetD. Además, la vía mejorada de la señal del factor neurotrófico derivado del cerebro y la señalización D1R/D2R desequilibrada en el NAc son evidentes en ratones expuestos a CSDS [59,60,61] y alimentados con HFD [15]. Parece que el estrés crónico y el consumo crónico de una dieta poco saludable comparten una vía patógena común para la aparición del síndrome depresivo. Si la regulación a la baja de GLAST y GLT-1 en los astrocitos también juega un papel de iniciación en el inicio de comportamientos similares a la depresión inducidos por el estrés crónico, merece una investigación futura.

Varios antidepresivos que actúan mediante el aumento de la disponibilidad sináptica de las monoaminas se usan ampliamente para tratar el síndrome depresivo [62], aunque varios pacientes muestran respuestas deficientes a estas intervenciones farmacológicas de primera línea [63]. Con una gran diversidad en la etiología y los sistemas de neurotransmisión involucrados en la patogenia del trastorno del estado de ánimo depresivo, es crucial comprender los mecanismos patológicos del trastorno del estado de ánimo depresivo inducido por diversos factores e identificar fármacos potenciales adecuados para componentes específicos deteriorados en diferentes subtipos de estado de ánimo depresivo. trastorno. Destacamos el potencial terapéutico de RLZ en el síndrome depresivo relacionado con MetD al restaurar las expresiones de GLAST y GLT-1 y la actividad de transmisión glutamatérgica vHPC→NAc. RLZ, el primer fármaco aprobado para la esclerosis lateral amiotrófica, mejora las actividades y expresiones de GLAST y GLT-1 en los astrocitos [64,65,66,67,68]. El efecto regulador de RLZ sobre la transmisión glutamatérgica se ha aprovechado para tratar pacientes con síndrome depresivo [69,70,71,72]. Sin embargo, una parte de los pacientes con síndrome depresivo no responde a RLZ [73, 74], como ocurre con la mayoría de los otros antidepresivos. Por lo tanto, puede ser de interés clínico investigar más a fondo los efectos de RLZ en pacientes con depresión comórbida y MetD que también tienen una recaptación de glutamato glial alterada. Vale la pena señalar que nuestra inyección sistémica de RLZ de 3 semanas causó una tasa de mortalidad relativamente alta (8/34, ≈ 24 %) en ratones CD, mientras que ninguno de los ratones CD que recibieron una infusión intra-vHPC de RLZ de 7 días murió. Además, ninguno de los ratones HFD que recibieron inyecciones periféricas o infusiones intra-vHPC repetidas de RLZ murió. Por lo tanto, es posible que se justifiquen más investigaciones para evaluar si el tratamiento sistémico crónico con RLZ podría comprometer la transmisión glutamatérgica que sustenta la vida.

Los comportamientos similares a la depresión inducidos por HFD podrían aliviarse con un tratamiento de 4 semanas de fluoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). Sin embargo, se sabe que la fluoxetina mejora los resultados de MetD inducidos por HFD, incluido el sobrepeso, la hipertrofia de los tejidos adiposos, la dislipidemia y la resistencia sistémica a la insulina [9]. Estos hallazgos están de acuerdo con observaciones clínicas previas de que los ISRS muestran un beneficio para el control de la glucosa en sangre en adultos con trastorno depresivo mayor comórbido con diabetes tipo 2 [10, 11]. Los efectos pleiotrópicos de la fluoxetina dificultan discernir si el fármaco actuó en nuestro experimento mejorando la transmisión central de serotonina, mejorando la disfunción metabólica periférica o una combinación de ambos efectos. Para centrarnos en la regulación del sistema nervioso central de los fenotipos depresivos, nos dirigimos directamente a los aferentes glutamatérgicos de la NAc.

Entre las tres principales entradas glutamatérgicas a la NAc, la regulación negativa de GLAST y GLT-1 gliales solo se observó en vHPC, pero no en mPFC o BLA de ratones HFD, lo que indica una vulnerabilidad específica de la región de los astrocitos a la HFD. Los astrocitos tienen diversas funciones y fenotipos [75,76,77] y expresan una amplia gama de marcadores moleculares, como GFAP, S100β, conexina-43 y el miembro de la familia L1 de la aldehído deshidrogenasa-1 [75, 78]. Curiosamente, la expresión de GFAP en el cerebro del ratón se distribuye de manera desigual, lo que se ha asociado con la proliferación regional del neuroepitelio embrionario [79, 80]. La alimentación con HFD a largo plazo altera la morfología de los astrocitos GFAP+ en el hipocampo [81], mientras que las mutaciones en GFAP interrumpen la biosíntesis de lípidos en los astrocitos [82]. En el cerebro del ratón, el hipocampo es una de las pocas excepciones que expresa patrones de tinción notablemente abundantes y regulares de GFAP [79, 80]. La característica única de los astrocitos GFAP+ en el metabolismo de los lípidos y el alto perfil de expresión de GFAP en el hipocampo pueden hacer que los astrocitos de esta región sean más sensibles a las agresiones relacionadas con HFD que otras regiones que expresan GFAP bajo.

El tiempo de inmovilidad se considera un indicador en la FST. Debido a que la movilidad de los ratones puede verse afectada por el peso corporal, prestamos atención a este posible factor de confusión. En los experimentos de restauración de las expresiones de GLAST y GLT-1 en el vHPC, tanto los enfoques genéticos como los farmacológicos podrían bloquear los aumentos inducidos por HFD en el tiempo de inmovilidad durante la FST, pero no influyeron en el aumento de peso corporal relacionado con HFD. Del mismo modo, el aumento de la inmovilidad de FST en ratones HFD podría rescatarse mediante la inhibición quimiogenética del circuito glutamatérgico vHPC→NAc sin afectar su peso corporal. Estos resultados indican que los aumentos inducidos por HFD en el tiempo de inmovilidad durante la FST se atribuyeron principalmente al circuito glutamatérgico vHPC→NAc hiperactivo causado por la regulación a la baja de GLAST y GLT-1, en lugar del sobrepeso.

Existen varias limitaciones en este estudio. Primero, las mejores pruebas de comportamiento para medir fenotipos depresivos en modelos de roedores están actualmente bajo debate. Utilizamos SPT y FST como las principales pruebas de comportamiento en este estudio. Si bien la FST se desarrolló originalmente para estudiar la eficacia de los antidepresivos, recientemente se ha cuestionado que sea una buena prueba para evaluar la inducción de la depresión [83]. En segundo lugar, observamos que tanto la sobreexpresión genética como la infusión intra-vHPC de RLZ podían aumentar los niveles de GLAST y GLT-1 en el vHPC, pero estas manipulaciones no afectaron la actividad de la transmisión glutamatérgica de vHPC→NAc ni los resultados de SPT y FST. en los ratones de control CD. Esta falta de efectos puede deberse al hecho de que los ratones CD exhiben una eliminación de glutamato altamente eficiente y efectos techo/suelo del consumo de sacarosa en el SPT/tiempo de inmovilidad en el FST. Por lo tanto, es difícil utilizar enfoques genéticos o farmacológicos para mejorar la eliminación de glutamato o para impulsar las lecturas de comportamiento más allá de los niveles de techo/piso de referencia. En tercer lugar, se ha demostrado que existen diferencias sexuales en la depresión clínica [84], y los modelos animales preclínicos también muestran dimorfismos sexuales en comportamientos similares a la depresión [85, 86]. Además, se sabe que los niveles de GLAST y GLT-1 están regulados positivamente por los estrógenos [87,88,89,90,91,92]. Para evitar los posibles efectos de confusión del sexo, en este estudio solo se utilizaron ratones macho. Por lo tanto, es posible que nuestros hallazgos en ratones macho no se recapitulen completamente en ratones hembra. Finalmente, utilizamos un biosensor intracraneal para monitorear los niveles de glutamato extracelular. Sin embargo, algunos experimentos (es decir, eliminación y sobreexpresión lentiviral e infusión intra-vHPC de RLZ) requieren múltiples infusiones en el vHPC, lo que puede dañar los tejidos cerebrales e influir en las concentraciones locales de glutamato. Por lo tanto, no medimos las concentraciones de glutamato extracelular en estos casos. Estas limitaciones deben tenerse en cuenta al interpretar nuestros hallazgos.

En conclusión, el consumo a largo plazo de HFD reguló negativamente las expresiones de los transportadores de glutamato glial, GLAST y GLT-1, en el vHPC, lo que condujo a una eliminación de glutamato ineficaz y a una transmisión glutamatérgica vHPC→NAc hiperactiva, lo que llevó a un comportamiento similar a la depresión. RLZ, administrado sistemáticamente, restauró las expresiones de GLAST y GLT-1 en el vHPC, normalizando la actividad de la transmisión glutamatérgica de vHPC→NAc y disminuyendo el comportamiento similar a la depresión. Este estudio no solo proporciona el circuito y los mecanismos moleculares que subyacen al síndrome depresivo relacionado con MetD, sino que también recomienda una opción terapéutica para este tipo específico de trastorno del estado de ánimo depresivo, lo que destaca el potencial traslacional de este estudio.

Gold SM, Kohler-Forsberg O, Moss-Morris R, Mehnert A, Miranda JJ, Bullinger M, et al. Depresión comórbida en enfermedades médicas. Nat Rev Dis Prim. 2020;6:69.

Académico de Google de PubMed

Golden SH, Lazo M, Carnethon M, Bertoni AG, Schreiner PJ, Diez Roux AV, et al. Examinando una asociación bidireccional entre los síntomas depresivos y la diabetes. JAMA. 2008;299:2751–9.

PubMed PubMed Central Google Académico

Demakakos P, Zaninotto P, Nouwen A. ¿Es bidireccional la asociación entre los síntomas depresivos y el metabolismo de la glucosa? Evidencia del Estudio Longitudinal Inglés del Envejecimiento. Psicosom Med. 2014;76:555–61.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

McIntyre RS, Rasgon NL, Kemp DE, Nguyen HT, Law CW, Taylor VH, et al. Síndrome metabólico y trastorno depresivo mayor: coexistencia y superposición fisiopatológica. Curr Diab Rep. 2009;9:51–9.

Académico de Google de PubMed

Fe MS, Matz PE, Jorge MA. Asociaciones obesidad-depresión en la población. J Psychosom Res. 2002;53:935–42.

Académico de Google de PubMed

Fagiolini A, Frank E, Turkin S, Houck PR, Soreca I, Kupfer DJ. Síndrome metabólico en pacientes con trastorno bipolar. J Clin Psiquiatría. 2008;69:678–9.

Académico de Google de PubMed

Tsai SF, Wu HT, Chen PC, Chen YW, Yu M, Tzeng SF, et al. El estrés agrava la resistencia a la insulina inducida por una dieta alta en grasas a través de un mecanismo que involucra a la amígdala y se asocia con cambios en la neuroplasticidad. Neuroendocrinología. 2018;107:147–57.

CAS PubMed Google Académico

Lam YY, Tsai SF, Chen PC, Kuo YM, Chen YW. La pioglitazona rescata los fenotipos similares a la depresión inducidos por una dieta rica en grasas y los déficits astrocíticos del hipocampo en ratones. Farmacéutico biomédico. 2021;140:111734.

CAS PubMed Google Académico

Chiu YJ, Tu HH, Kung ML, Wu HJ, Chen YW. La fluoxetina mejora las anomalías metabólicas inducidas por la dieta rica en grasas parcialmente a través de la reducción de la lipólisis de los adipocitos mediada por la triglicérido lipasa adiposa. Farmacéutico biomédico. 2021;141:111848.

CAS PubMed Google Académico

Moulton CD, Pickup JC, Ismail K. El vínculo entre la depresión y la diabetes: la búsqueda de mecanismos compartidos. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3:461–71.

Académico de Google de PubMed

Fanelli G, Serretti A. Depresión, antidepresivos y resistencia a la insulina: ¿cuál vínculo? Eur Neuropsychopharmacol. 2022;60:4–6.

CAS PubMed Google Académico

Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, et al. Diagnóstico y manejo del síndrome metabólico: una declaración científica de la Asociación Estadounidense del Corazón/Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre. Circulación. 2005;112:2735–52.

Académico de Google de PubMed

Vagena E, Ryu JK, Baeza-Raja B, Walsh NM, Syme C, Day JP, et al. Una dieta alta en grasas promueve un comportamiento similar a la depresión en ratones al suprimir la señalización de PKA hipotalámica. Transl Psiquiatría. 2019;9:141.

PubMed PubMed Central Google Académico

Abildgaard A, Solskov L, Volke V, Harvey BH, Lund S, Wegener G. Una dieta alta en grasas exacerba el comportamiento depresivo en la rata Flinders Sensitive Line (FSL), un modelo genético de depresión. Psiconeuroendocrinología. 2011;36:623–33.

CAS PubMed Google Académico

Sharma S, Fulton S. La obesidad inducida por la dieta promueve un comportamiento depresivo asociado con adaptaciones neuronales en el circuito de recompensa del cerebro. Int J Obes. 2013;37:382–9.

CAS Google Académico

Yang JL, Liu X, Jiang H, Pan F, Ho CS, Ho RC. Los efectos de una dieta rica en grasas combinada con un estrés crónico leve e impredecible sobre el comportamiento similar a la depresión y la leptina/LepRb en ratas macho. Sci Rep. 2016;6:35239.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

McIntyre RS, Soczynska JK, Konarski JZ, Woldeyohannes HO, Law CW, Miranda A, et al. ¿Deberían reclasificarse los síndromes depresivos como "síndrome metabólico tipo II"? Ann Clin Psiquiatría. 2007;19:257–64.

Académico de Google de PubMed

Knowland D, Lim BK. Marcos basados en circuitos de conductas depresivas: el papel de los circuitos de recompensa y más allá. Comportamiento bioquímico farmacéutico. 2018;174:42–52.

CAS Google Académico

Krishnan V, Nestler EJ. La neurobiología molecular de la depresión. Naturaleza. 2008;455:894–902.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Nestler EJ, Carlezon WA Jr. El circuito de recompensa de la dopamina mesolímbica en la depresión. Psiquiatría Biol. 2006;59:115–9.

Google Académico

Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B, Ku SM, Chaudhury D, Wang J, et al. Mejorar los mecanismos de depresión en las neuronas de dopamina del cerebro medio logra la resiliencia homeostática. Ciencia. 2014;344:313.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Razzoli M, Andreoli M, Michielin F, Quarta D, Sokal DM. Aumento de la actividad fásica de las neuronas de dopamina VTA en ratones 3 semanas después de la derrota social repetida. Comportamiento Cerebro Res. 2011;218:253–7.

CAS PubMed Google Académico

Cao JL, Covington HE 3rd, Friedman AK, Wilkinson MB, Walsh JJ, Cooper DC, et al. Las neuronas de dopamina mesolímbicas en el circuito de recompensa del cerebro median la susceptibilidad a la derrota social y la acción antidepresiva. J Neurosci. 2010;30:16453–8.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Chaudhury D, Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B, Ku SM, Koo JW, et al. Regulación rápida de los comportamientos relacionados con la depresión mediante el control de las neuronas de dopamina del cerebro medio. Naturaleza. 2013;493:532–6.

CAS PubMed Google Académico

Wook Koo J, Labonte B, Engmann O, Calipari ES, Juarez B, Lorsch Z, et al. Papel esencial del factor neurotrófico derivado del cerebro mesolímbico en las conductas depresivas inducidas por el estrés social crónico. Psiquiatría Biol. 2016;80:469–78.

Académico de Google de PubMed

Rada P, Moreno SA, Tucci S, Gonzalez LE, Harrison T, Chau DT, et al. La liberación de glutamato en el núcleo accumbens está involucrada en la depresión del comportamiento durante la prueba de natación PORSOLT. Neurociencia. 2003; 119: 557–65.

CAS PubMed Google Académico

Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. Perfil sináptico y conductual de múltiples entradas glutamatérgicas al núcleo accumbens. Neurona. 2012;76:790–803.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Czerniawski J, Ree F, Chia C, Ramamoorthi K, Kumata Y, Otto TA. La importancia de tener Arc: la expresión del gen inmediato-temprano Arc es necesaria para el condicionamiento del miedo dependiente del hipocampo y bloqueada por el antagonismo del receptor NMDA. J Neurosci. 2011;31:11200–7.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Klavir O, Prigge M, Sarel A, Paz R, Yizhar O. Manipulación de las asociaciones de miedo a través de la modulación optogenética de las entradas de la amígdala a la corteza prefrontal. Nat Neurosci. 2017;20:836–44.

CAS PubMed Google Académico

Pi G, Gao D, Wu D, Wang Y, Lei H, Zeng W, et al. La amígdala basolateral posterior al hipocampo ventral CA1 impulsa el comportamiento de acercamiento para ejercer un efecto ansiolítico. Nat Comun. 2020;11:183.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Ferguson SM, Eskenazi D, Ishikawa M, Wanat MJ, Phillips PE, Dong Y, et al. La inhibición neuronal transitoria revela roles opuestos de vías indirectas y directas en la sensibilización. Nat Neurosci. 2011;14:22–4.

CAS PubMed Google Académico

Bagot RC, Parise EM, Pena CJ, Zhang HX, Maze I, Chaudhury D, et al. Los aferentes del hipocampo ventral al núcleo accumbens regulan la susceptibilidad a la depresión. Nat Comun. 2015;6:7062.

CAS PubMed Google Académico

Covington HE 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, et al. Efecto antidepresivo de la estimulación optogenética de la corteza prefrontal medial. J Neurosci. 2010;30:16082–90.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Lobo MK, Zaman S, Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. Inducción de DeltaFosB en subtipos de neuronas espinosas medianas del estriado en respuesta a estímulos farmacológicos, emocionales y optogenéticos crónicos. J Neurosci. 2013;33:18381–95.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Purohit K, Parekh PK, Kern J, Logan RW, Liu Z, Huang Y, et al. La manipulación farmacogenética del núcleo accumbens altera el consumo excesivo de alcohol en ratones. Alcohol Clin Exp Res. 2018;42:879–88.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Choudary PV, Molnar M, Evans SJ, Tomita H, Li JZ, Vawter MP, et al. Alteración de la transmisión de señales corticales glutamatérgicas y GABAérgicas con afectación glial en la depresión. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:15653–8.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Rothstein JD, Dykes-Hoberg M, Pardo CA, Bristol LA, Jin L, Kuncl RW, et al. La eliminación de los transportadores de glutamato revela un papel importante para el transporte astroglial en la excitotoxicidad y la eliminación de glutamato. Neurona. 1996; 16:675–86.

CAS PubMed Google Académico

Danbolt Carolina del Norte. Absorción de glutamato. Prog. Neurobiol. 2001;65:1–105.

CAS PubMed Google Académico

Veruki ML, Morkve SH, Hartveit E. La activación de un transportador de glutamato presináptico regula la transmisión sináptica a través de la señalización eléctrica. Nat Neurosci. 2006;9:1388–96.

CAS PubMed Google Académico

Tzingounis AV, Wadiche JI. Transportadores de glutamato: confinar la excitación desbocada al dar forma a la transmisión sináptica. Nat Rev Neurosci. 2007;8:935–47.

CAS PubMed Google Académico

Asztely F, Erdemli G, Kullmann DM. Derrame de glutamato extrasináptico en el hipocampo: dependencia de la temperatura y el papel de la captación activa de glutamato. Neurona. 1997; 18:281–93.

CAS PubMed Google Académico

Samano C, Nasrabady SE, Nistri A. Un estudio del efecto neuroprotector potencial del riluzol en las redes locomotoras de la médula espinal de ratas neonatales in vitro dañadas por excitotoxicidad. Neurociencia. 2012;222:356–65.

CAS PubMed Google Académico

Ghayour MB, Abdolmaleki A, Behnam-Rassouli M. El efecto del riluzol en la recuperación funcional de la locomoción en el modelo de aplastamiento del nervio ciático de rata. Eur J Trauma Cirugía Emergente. 2017;43:691–9.

CAS PubMed Google Académico

Zhou LY, Tian ZR, Yao M, Chen XQ, Song YJ, Ye J, et al. El riluzol promueve la recuperación de la función neurológica e inhibe la extensión del daño en ratas después de una lesión de la médula espinal: un metanálisis y una revisión sistemática. J Neurochem. 2019;150:6–27.

CAS PubMed Google Académico

Murrough JW, Abdallah CG, Mathew SJ. Dirigirse a la señalización de glutamato en la depresión: progreso y perspectivas. Nat Rev Descubrimiento de drogas. 2017;16:472–86.

CAS PubMed Google Académico

Sanacora G, Zárate CA, Krystal JH, Manji HK. Dirigirse al sistema glutamatérgico para desarrollar terapias novedosas y mejoradas para los trastornos del estado de ánimo. Nat Rev Descubrimiento de drogas. 2008;7:426–37.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Duman RS, Aghajanian GK, Sanacora G, Krystal JH. Plasticidad sináptica y depresión: nuevos conocimientos sobre el estrés y los antidepresivos de acción rápida. Nat Med. 2016;22:238–49.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Haroon E, Miller AH, Sanacora G. Inflamación, glutamato y glía: un trío de problemas en los trastornos del estado de ánimo. Neuropsicofarmacología. 2017;42:193–215.

CAS PubMed Google Académico

Sanacora G, Treccani G, Popoli M. Hacia una hipótesis del glutamato de la depresión: una frontera emergente de la neuropsicofarmacología para los trastornos del estado de ánimo. Neurofarmacología. 2012;62:63–77.

CAS PubMed Google Académico

Sanacora G, Banasr M. De la fisiopatología a los nuevos fármacos antidepresivos: contribuciones gliales a la patología y el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo. Psiquiatría Biol. 2013;73:1172–9.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Medina A, Burke S, Thompson RC, Bunney W Jr, Myers RM, Schatzberg A, et al. Transportadores de glutamato: una pieza clave en el rompecabezas del glutamato del trastorno depresivo mayor. J Psiquiatría Res. 2013;47:1150–6.

Académico de Google de PubMed

Zink M, Vollmayr B, Gebicke-Haerter PJ, Henn FA. Expresión reducida de los transportadores de glutamato vGluT1, EAAT2 y EAAT4 en ratas indefensas aprendidas, un modelo animal de depresión. Neurofarmacología. 2010;58:465–73.

CAS PubMed Google Académico

Bechtholt-Gompf AJ, Walther HV, Adams MA, Carlezon WA Jr, Ongur D, Cohen BM. El bloqueo de la captación de glutamato astrocítico en ratas induce signos de anhedonia y deterioro de la memoria espacial. Neuropsicofarmacología. 2010;35:2049–59.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

John CS, Smith KL, Van't Veer A, Gompf HS, Carlezon WA Jr, Cohen BM, et al. El bloqueo de la captación de glutamato astrocítico en la corteza prefrontal induce anhedonia. Neuropsicofarmacología. 2012;37:2467–75.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

John CS, Sypek EI, Carlezon WA, Cohen BM, Ongur D, Bechtholt AJ. El bloqueo del transportador GLT-1 en el núcleo central de la amígdala induce síntomas tanto de ansiedad como depresivos. Neuropsicofarmacología. 2015;40:1700–8.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Floresco SB, Todd CL, Grace AA. Los aferentes glutamatérgicos desde el hipocampo hasta el núcleo accumbens regulan la actividad de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral. J Neurosci. 2001;21:4915–22.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Pérez SM, Lodge DJ. Las entradas convergentes del hipocampo y el tálamo al núcleo accumbens regulan la actividad de las neuronas dopaminérgicas. J Neurosci. 2018;38:10607–18.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, et al. Adaptaciones moleculares que subyacen a la susceptibilidad y la resistencia a la derrota social en las regiones de recompensa del cerebro. Celúla. 2007; 131: 391–404.

CAS PubMed Google Académico

Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, et al. Papel esencial del BDNF en la vía dopaminérgica mesolímbica en el estrés por derrota social. Ciencia. 2006;311:864–8.

CAS PubMed Google Académico

Francis TC, Chandra R, Friend DM, Finkel E, Dayrit G, Miranda J, et al. Los subtipos de neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens median los resultados relacionados con la depresión en el estrés por derrota social. Psiquiatría Biol. 2015;77:212–22.

Académico de Google de PubMed

Holgate ST, Benyon RC, Lowman MA, Iglesia MK. Activación de mastocitos humanos después de estimulación dependiente de inmunoglobulina E y neuropéptido. Prog Clin Biol Res. 1989;297:103–12. discusión 112-103.

CAS PubMed Google Académico

Delgado PL. Depresión: el caso de una deficiencia de monoamina. J Clin Psiquiatría. 2000;61(Suplemento 6):7–11.

CAS PubMed Google Académico

Abdallah CG, Sanacora G, Duman RS, Krystal JH. La neurobiología de la depresión, la ketamina y los antidepresivos de acción rápida: ¿inhibición o activación del glutamato? Pharm Ther. 2018;190:148–58.

CAS Google Académico

Frizzo ME, Dall'Onder LP, Dalcin KB, Souza DO. Riluzol mejora la absorción de glutamato en cultivos de astrocitos de rata. Cell Mol Neurobiol. 2004; 24:123–8.

CAS PubMed Google Académico

Fumagalli E, Funicello M, Rauen T, Gobbi M, Mennini T. Riluzole mejora la actividad de los transportadores de glutamato GLAST, GLT1 y EAAC1. Eur J Pharm. 2008;578:171–6.

CAS Google Académico

Liu AY, Mathur R, Mei N, Langhammer CG, Babiarz B, Firestein BL. El fármaco neuroprotector riluzol amplifica los mecanismos citoprotectores dependientes del factor de choque térmico 1 (HSF1) y del transportador de glutamato 1 (GLT1) para la supervivencia neuronal. J Biol Chem. 2011;286:2785–94.

CAS PubMed Google Académico

Carbone M, Duty S, Rattray M. Riluzole eleva la actividad y los niveles de GLT-1 en los astrocitos del cuerpo estriado. Neuroquímica Int. 2012;60:31–8.

CAS PubMed Google Académico

Pereira AC, Gray JD, Kogan JF, Davidson RL, Rubin TG, Okamoto M, et al. Perfiles de expresión génica de la edad y la enfermedad de Alzheimer revertidos por el modulador de glutamato riluzol. Mol Psiquiatría. 2017;22:296–305.

CAS PubMed Google Académico

Zarate CA Jr, Payne JL, Quiroz J, Sporn J, Denicoff KK, Luckenbaugh D, et al. Un ensayo abierto de riluzol en pacientes con depresión mayor resistente al tratamiento. Am J Psiquiatría. 2004; 161: 171–4.

Académico de Google de PubMed

Zarate CA Jr, Quiroz JA, Singh JB, Denicoff KD, De Jesus G, Luckenbaugh DA, et al. Un ensayo abierto del agente modulador de glutamato riluzol en combinación con litio para el tratamiento de la depresión bipolar. Psiquiatría Biol. 2005;57:430–2.

CAS PubMed Google Académico

Salardini E, Zeinoddini A, Mohammadinejad P, Khodaie-Ardakani MR, Zahraei N, Zeinoddini A, et al. Terapia de combinación de riluzol para el trastorno depresivo mayor de moderado a grave: un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. J Psiquiatría Res. 2016;75:24–30.

Académico de Google de PubMed

Sakurai H, Dording C, Yeung A, Foster S, Jain F, Chang T, et al. Estudio abierto a largo plazo de riluzol adyuvante en la depresión resistente al tratamiento. J Afecta Desorden. 2019;258:102–8.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Park LT, Lener MS, Hopkins M, Iadorola N, Machado-Vieira R, Ballard E, et al. Un estudio piloto, doble ciego, controlado con placebo, de monoterapia con riluzol para la depresión bipolar aguda. J Clin Psicofármaco. 2017;37:355–8.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Mathew SJ, Gueorguieva R, Brandt C, Fava M, Sanacora G. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de diseño de comparación paralela secuencial de riluzol adyuvante para el trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento. Neuropsicofarmacología. 2017;42:2567–74.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Khakh BS, Sofroniew MV. Diversidad de funciones y fenotipos de astrocitos en circuitos neuronales. Nat Neurosci. 2015;18:942–52.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Khakh BS, Deneen B. La naturaleza emergente de la diversidad de astrocitos. Annu Rev Neurosci. 2019;42:187–207.

CAS PubMed Google Académico

John Lin CC, Yu K, Hatcher A, Huang TW, Lee HK, Carlson J, et al. Identificación de diversas poblaciones de astrocitos y sus análogos malignos. Nat Neurosci. 2017;20:396–405.

CAS PubMed Google Académico

Sofroniew MV, Vinters HV. Astrocitos: biología y patología. Acta Neuropathol. 2010;119:7–35.

Académico de Google de PubMed

Kalman M, Hajos F. Distribución de astrocitos inmunoreactivos de proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en el cerebro de rata. I. Prosencéfalo. Exp Cerebro Res. 1989;78:147–63.

CAS PubMed Google Académico

Hajos F, Kalman M. Distribución de astrocitos inmunoreactivos de proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en el cerebro de rata. II. Mesencéfalo, rombencéfalo y médula espinal. Exp Cerebro Res. 1989;78:164–73.

CAS PubMed Google Académico

Tsai SF, Wu HT, Chen PC, Chen YW, Yu M, Wang TF, et al. La dieta rica en grasas suprime la arborización del proceso astrocítico y regula a la baja los transportadores de glutamato glial en el hipocampo de ratones. Res. cerebral. 2018;1700:66–77.

CAS PubMed Google Académico

Jones JR, Kong L, Hanna MG, Hoffman B, Krencik R, Bradley R, et al. Las mutaciones en GFAP interrumpen la distribución y función de los orgánulos en los astrocitos humanos. Representante celular 2018;25:947–58.e944.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Los investigadores de Reardon S. Depression reconsideran las populares pruebas de natación con ratones. Naturaleza. 2019;571:456–7.

CAS PubMed Google Académico

Parker G, Brotchie H. Diferencias de género en la depresión. Int Rev Psiquiatría. 2010;22:429–36.

Académico de Google de PubMed

Kokras N, Dalla C, Sideris AC, Dendi A, Mikail HG, Antoniou K, et al. Dimorfismo sexual conductual en modelos de ansiedad y depresión debido a cambios en la actividad del eje HPA. Neurofarmacología. 2012;62:436–45.

CAS PubMed Google Académico

Alshammari TK. Dimorfismo sexual en estudios preclínicos de depresión. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021;105:110120.

Académico de Google de PubMed

Lee ES, Sidoryk M, Jiang H, Yin Z, Aschner M. El estrógeno y el tamoxifeno invierten el deterioro del transportador de glutamato inducido por manganeso en los astrocitos. J Neurochem. 2009;110:530–44.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Lee E, Sidoryk-Wegrzynowicz M, Farina M, Rocha JB, Aschner M. El estrógeno atenúa el deterioro del transportador de glutamato inducido por manganeso en astrocitos primarios de rata. Neurotox Res. 2013;23:124–30.

CAS PubMed Google Académico

Karki P, Webb A, Zerguine A, Choi J, Son DS, Lee E. Mecanismo de regulación positiva inducida por raloxifeno de los transportadores de glutamato en astrocitos primarios de rata. Glia. 2014;62:1270–83.

PubMed PubMed Central Google Académico

Pajarillo E, Johnson J Jr, Kim J, Karki P, Son DS, Aschner M, et al. El 17beta-estradiol y el tamoxifeno protegen a los ratones de la neurotoxicidad dopaminérgica inducida por manganeso. Neurotoxicología. 2018;65:280–8.

CAS PubMed Google Académico

Lee E, Sidoryk-Wegrzynowicz M, Wang N, Webb A, Son DS, Lee K, et al. GPR30 regula la expresión del transportador de glutamato GLT-1 en astrocitos primarios de rata. J Biol Chem. 2012;287:26817–28.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Karki P, Webb A, Smith K, Lee K, Son DS, Aschner M, et al. La proteína de unión al elemento de respuesta cAMP (CREB) y el factor nuclear kappaB median en la regulación positiva inducida por tamoxifeno del transportador de glutamato 1 (GLT-1) en astrocitos de rata. J Biol Chem. 2013;288:28975–86.

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

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Instituto de Ciencias Médicas Básicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Cheng Kung, Tainan, 70101, Taiwán, República de China

Sheng-Feng Tsai, Pei-Ling Hsu, Yun-Wen Chen, Pei-Chun Chen, Shun-Fen Tzeng y Yu-Min Kuo

Departamento de Biología Celular y Anatomía, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Cheng Kung, Tainan, 70101, Taiwán, República de China

Sheng-Feng Tsai, Mohammad Shahadat Hossain y Yu-Min Kuo

Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Cheng Kung, Tainan, 70101, Taiwán, República de China

Pei-Ling Hsu y Pei-Chun Chen

Departamento de Anatomía, Facultad de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Médica de Kaohsiung, Kaohsiung, 80708, Taiwán, República de China

Pei Ling Hsu

Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Cheng Kung, Tainan, 70101, Taiwán, República de China

Yun Wen Chen

Neurociencia interdisciplinaria, Programa Internacional de Graduados de Taiwán, Academia Sinica, Universidad Nacional Cheng Kung, Tainan, 70101, Taiwán, República de China

Mohammad Shahadat Hossain

Departamento de Ciencias de la Vida, Facultad de Biociencia y Biotecnología, Universidad Nacional Cheng Kung, Tainan, 70101, Taiwán, República de China

Shun-Fen Tzeng

Departamento de Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Cheng Kung, Tainan, 70101, Taiwán, República de China

Po See Chen

Centro de Investigación de Adicciones, Hospital Universitario Nacional Cheng Kung, Universidad Nacional Cheng Kung, Tainan, 70403, Taiwán, República de China

Po See Chen

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SF Tsai conceptualizó el estudio, diseñó y realizó los experimentos, analizó los datos y preparó el manuscrito. PLH realizó la microscopía confocal. YWC comentó sobre el manuscrito y realizó estudios relacionados con la fluoxetina. MSH realizó el análisis ciego de las pruebas de comportamiento. PCC, SF Tzeng y PSC comentaron el manuscrito y obtuvieron financiación. YMK conceptualizó el estudio, supervisó los experimentos, interpretó los resultados, obtuvo financiación y preparó el manuscrito.

Correspondencia a Yu-Min Kuo.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Tsai, SF., Hsu, PL., Chen, YW. et al. La dieta alta en grasas induce un fenotipo similar a la depresión a través de la hiperactivación mediada por astrocitos de los aferentes glutamatérgicos del hipocampo ventral al núcleo accumbens. Psiquiatría Mol 27, 4372–4384 (2022). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01787-1

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Recibido: 19 Octubre 2021

Revisado: 05 septiembre 2022

Aceptado: 09 septiembre 2022

Publicado: 30 de septiembre de 2022

Fecha de emisión: noviembre de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-022-01787-1

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