En ratones, los nanotransportadores de origen natural reducen la inflamación pulmonar y el daño tisular

6 de junio de 2023

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por Emily Caldwell, Universidad Estatal de Ohio

Los nanoportadores terapéuticos diseñados a partir de células de piel adulta pueden frenar la inflamación y la lesión tisular en los pulmones de ratón dañados, según muestra una nueva investigación, lo que sugiere la promesa de un tratamiento para los pulmones gravemente lesionados por infección o trauma.

Los investigadores realizaron experimentos en cultivos celulares y ratones para demostrar el potencial terapéutico de estas nanopartículas, que son vesículas extracelulares similares a las que circulan en el torrente sanguíneo de los humanos y en los fluidos biológicos que transportan mensajes entre las células.

La esperanza es que una gota de solución que contenga estos nanotransportadores, administrada a los pulmones a través de la nariz, pueda tratar el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), una de las causas más frecuentes de insuficiencia respiratoria que lleva a poner a los pacientes en un ventilador. En el ARDS, la inflamación que se sale de control en los pulmones sobrecarga tan seriamente el sistema inmunitario que las células inmunitarias no pueden atender la causa inicial del daño.

"Estas vesículas extracelulares serían una terapia alternativa para el SDRA que le da una oportunidad de luchar a su propio sistema inmunológico", dijo la autora principal Natalia Higuita-Castro, profesora asociada de ingeniería biomédica y neurocirugía en la Universidad Estatal de Ohio. "El problema con ARDS es que hay un cambio en el equilibrio normal que favorece la inflamación. Al introducir los agentes antiinflamatorios, cambia ese equilibrio a una etapa más nivelada para que el sistema inmunitario pueda resolver el problema subyacente".

El estudio fue publicado en línea recientemente en la revista Advanced Materials.

Comenzar el proceso de ingeniería con células adultas de la piel llamadas fibroblastos dérmicos es un secreto importante para el éxito de esta tecnología, señaló Higuita-Castro, también directora de terapia avanzada e ingeniería en el Instituto de Investigación del Corazón y los Pulmones de Davis de la Facultad de Medicina.

Muchos nanotransportadores están diseñados a partir de células madre o progenitoras que pueden diferenciarse en otros tipos de células, pero que también tienen propiedades misteriosas que aún no se conocen por completo.

"El uso de células de piel de animales adultos es muy importante para nosotros porque queríamos demostrar la viabilidad de trasladar esto a entornos clínicos, donde podríamos tener una célula donante universal de pacientes adultos", dijo Higuita-Castro. "Los fibroblastos dérmicos están fácilmente disponibles, podemos cultivarlos, se usan en la clínica para injertos y cicatrización de heridas, y no producen una respuesta inmunitaria como la que se observa con otras fuentes de células".

Para crear las vesículas, los científicos aplican una carga eléctrica a una célula de la piel de un donante para abrir agujeros transitoriamente en su membrana y entregar el ADN obtenido externamente en su interior. La célula donante convierte esa información genética en una de dos proteínas antiinflamatorias, así como en ARN mensajero, moléculas que traducen las instrucciones para la fabricación de más de esas proteínas funcionales.

Esos materiales son la carga útil dentro de estos nanoportadores, cuyas superficies están etiquetadas con una molécula que permite la interacción con células específicas para mejorar su retención en los pulmones. En este estudio, se empaquetaron nanoportadores separados con una de dos proteínas antiinflamatorias, IL-4 o IL-10, más ARNm para que las células receptoras en el pulmón procesen y produzcan más proteína.

"Las proteínas tienen un efecto inmediato, y la adición de ARNm dará un efecto más sostenido", dijo Higuita-Castro, también miembro principal de la facultad del Instituto de Terapia Génica del Estado de Ohio.

Las diferentes proteínas no se combinaron en una vesícula por una razón: "Nuestra visión para las aplicaciones clínicas es tener una plataforma de mezcla y combinación según las necesidades del paciente", dijo. "De esa manera, también podríamos administrar dosis más bajas varias veces, si es necesario, y volver a dosificar con estos nanoportadores estará bien porque no desencadenan una respuesta inmune significativa".

Los experimentos de cultivo celular sugirieron que estas vesículas podrían usarse como pretratamiento en pacientes enfermos con alto riesgo de desarrollar ARDS. Los estudios en ratones mostraron su potencial para ayudar a los pacientes que ya están gravemente enfermos.

Después de inyectar a los ratones una molécula que desencadenó una gran inflamación en el pulmón, los investigadores les dieron una sola gota de líquido cargado con nanotransportadores diseñados que viajaron directamente a sus pulmones lesionados y se pusieron a trabajar. La inflamación se redujo como se esperaba, pero los experimentos repetidos en los animales mostraron que las vesículas también redujeron el daño al tejido pulmonar.

Aún más emocionante para Higuita-Castro fue el hallazgo de que las células en los pulmones tratados secretaban sustancias con beneficios terapéuticos adicionales, incluidos antioxidantes y más moléculas antiinflamatorias.

"Honestamente, eso fue alucinante", dijo. "Es un tratamiento local porque se administra por vía intranasal y permanece en el pulmón porque lo diseñamos de esa manera, pero tiene un efecto global que es realmente poderoso".

Encontrar un tratamiento seguro y eficaz para el SDRA es una necesidad médica importante. El uso actual de ventiladores y esteroides tiene muchos efectos secundarios, y aunque la peligrosa afección pulmonar solía ser relativamente rara, el número de casos se disparó durante la pandemia de COVID-19.

"COVID-19 arrojó luz sobre la falta de opciones terapéuticas efectivas para la lesión pulmonar aguda en general", dijo Higuita-Castro.

Hay más que hacer con los nanoportadores, incluido precisar los detalles precisos de todo lo que pueden hacer para reparar los pulmones dañados y probar la terapia en animales más grandes. Pero Higuita-Castro es optimista sobre el futuro de la tecnología.

"Estas vesículas extracelulares son nanopartículas de origen natural y creemos que son geniales porque la naturaleza es el mejor ejemplo que podríamos tener, ya que ha tenido millones de años para optimizar el sistema", dijo.

Más información: Ana I. Salazar-Puerta et al, Vesículas extracelulares diseñadas derivadas de fibroblastos dérmicos atenuan la inflamación en un modelo murino de lesión pulmonar aguda, Materiales avanzados (2023). DOI: 10.1002/adma.202210579