El inhibidor de JAK se muestra prometedor en el tipo de esclerosis grave

por Crystal Phend, editora colaboradora, MedPage Today 1 de junio de 2023

El inhibidor de la quinasa Janus (JAK), ruxolitinib (Jakafi), alivió los síntomas inflamatorios y dermatológicos graves de la morfea panesclerótica incapacitante (DPM), mostró una serie clínica inicial.

Después de que una serie de ciencia básica y experimentos in vitro descubrieran una base genética y señalaran a la citocina inflamatoria interleucina-6 (IL-6) como la principal culpable de la rara afección, dos pacientes gravemente afectados recibieron el medicamento oral con buenos resultados, informó Lori Broderick, MD, PhD, de la Universidad de California en San Diego, y colegas en el New England Journal of Medicine.

Uno tuvo una resolución cercana de la erupción torácica y las úlceras orales causadas por DPM después de 11 meses de terapia, con una desaparición sustancial de las lesiones en sus brazos y piernas a los 18 meses, así como una mejoría clínica global sin necesidad de ningún otro medicamento.

El otro paciente que comenzó la medicación más recientemente tuvo una mejoría en la hipertensión pulmonar, una reducción en la frecuencia de inmunoglobulina IV, resolución de la neutropenia, normalización de los marcadores inflamatorios, disminución de la anemia y trombocitopenia estabilizada.

No se observaron efectos adversos en ninguno de los pacientes tratados.

"Dados los múltiples sistemas y el área de la superficie corporal afectada, esperamos que la terapia sistémica oral, en lugar de la terapia tópica con inhibidores de JAK, sea apropiada en pacientes con DPM", escribieron Broderick y su equipo. "Proponemos que este enfoque inmunomodulador puede ser prometedor para los pacientes con enfermedad refractaria".

También podría ofrecer esperanza para otras condiciones escleróticas.

"Los hallazgos de este estudio abren las puertas para que los inhibidores de JAK sean un tratamiento potencial para otros trastornos inflamatorios de la piel o trastornos relacionados con la cicatrización de los tejidos, ya sea cicatrización de los pulmones, el hígado o la médula ósea", dijo el coautor Dan Kastner, MD, PhD, de la Sección de Enfermedades Inflamatorias del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano en Bethesda, Maryland, en un comunicado de los NIH.

La DPM es el subtipo más grave de morfea profunda dentro del espectro de la esclerodermia localizada juvenil, con fibrosis profunda rápidamente progresiva en todas las capas de la piel, la fascia, el músculo y el hueso. Si bien ha sido claro que la inflamación sistémica está detrás de la mala cicatrización de heridas que conduce a contracturas, atrofia musculoesquelética y anquilosis articular, las especulaciones de una causa genética no se han probado.

El grupo de Broderick estudió a cuatro pacientes de tres familias distintas afectadas por la afección. Encontraron variantes en el gen STAT4 que impulsan la producción de proteínas esenciales para la señalización y transcripción del receptor de IL-6. La IL-6, a su vez, participa en la activación de la vía de señalización JAK/STAT que regula las respuestas de las citocinas y actúa en las respuestas inmunitarias, el crecimiento y la diferenciación celular, la supervivencia celular, la apoptosis y la oncogénesis.

"Los investigadores pensaron anteriormente que este trastorno era causado por el ataque del sistema inmunitario a la piel", dijo la coautora Sarah Blackstone, BS, becaria predoctoral de la Sección de Enfermedades Inflamatorias del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano y estudiante de medicina de la Universidad de Dakota del Sur. en Vermillion, en la declaración del NIH. "Sin embargo, descubrimos que esto es una simplificación excesiva y que tanto la piel como el sistema inmunitario desempeñan un papel activo en la desactivación de la morfea panesclerótica".

Cuando los investigadores estudiaron las células cultivadas de los pacientes afectados, sus fibroblastos de piel no estimulados secretaron 12 veces más IL-6 que los fibroblastos de donantes sanos.

Cuando los fibroblastos de donantes sanos se expusieron a IL-6 durante un ensayo de rascado, mostraron muchos de los mismos problemas de cicatrización que los fibroblastos de pacientes con DPM: migración reducida, falta de cierre de la herida, reducción del factor de crecimiento transformante beta- contracción inducida y aumento del tamaño de las células.

"Juntos, estos datos sugieren que la variante de ganancia de función STAT4 A635V provoca un bucle autoinflamatorio, en gran medida mediado por la interleucina-6, que impulsa el fenotipo de fibroblastos", anotaron Broderick y sus colegas.

Administrar a las células de los pacientes afectados anti-IL-6 in vitro mejoró su función solo de manera modesta, lo que sugirió que inhibir la autoinflamación en la clínica podría requerir una orientación previa de esta vía molecular, agregaron.

Cuando los fibroblastos primarios de la piel del paciente se trataron con ruxolitinib, las secreciones de IL-6 se redujeron significativamente y el cierre de la prueba de raspado casi se normalizó. La actividad de los genes que controlan las vías inflamatorias, como IFNG, IFNA, TNF, IL6 y STAT1, también disminuyó con el tratamiento.

"Especulamos que las mutaciones de ganancia de función de STAT4 dependían de la actividad de JAK y exploramos el uso del inhibidor de JAK ruxolitinib clínicamente disponible para los pacientes de la familia más gravemente afectada", escribieron los investigadores. "En el paciente que recibió una terapia constante, observamos la normalización de la mayoría de las variables inmunológicas y la resolución de los síntomas sistémicos, sin efectos adversos".

Además de ruxolitinib, los anticuerpos monoclonales anti-IL-6, como tocilizumab (Actemra), "que actualmente está aprobado para la enfermedad pulmonar intersticial en la esclerosis sistémica, pueden ser una terapia alternativa o pueden ser útiles en combinación con inhibidores de JAK en pacientes con DPM", anotaron Broderick y el equipo.

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Divulgaciones

El estudio fue apoyado por subvenciones de la Fundación de la Academia Estadounidense de Alergia, Asma e Inmunología, el Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, la Universidad de California en San Diego y la Fundación Novo Nordisk. El apoyo adicional provino de Deutsche Forschungsgemeinschaft, el NIH, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, el Instituto de Medicina Regenerativa de California, la Asociación de Hidrocefalia y la Fundación de Investigación de Esclerodermia.

Broderick reveló fondos de subvenciones de la Academia Estadounidense de Alergia, Asma e Inmunología y el Departamento de Pediatría de la Universidad de California en San Diego, junto con fondos de Novartis relacionados con un ensayo de fase II por separado.

Fuente principal

Revista de medicina de Nueva Inglaterra

Fuente de referencia: Baghdassarian H, et al "Variante STAT4 y respuesta a ruxolitinib en un síndrome autoinflamatorio" N Engl J Med 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2202318.