Nuevos datos de biomarcadores vuelven a llamar la atención sobre el aceite mineral en REDUCE

Los pacientes del grupo de placebo de REDUCE-IT, que recibieron aceite mineral, observaron un empeoramiento de los niveles de numerosos biomarcadores relacionados con la enfermedad aterosclerótica durante el ensayo, mientras que los del grupo de etilo de icosapento (Vascepa; Amarin) observaron "cambios mínimos", según un nuevo análisis espectáculos

Con el aceite mineral de grado farmacéutico, hubo aumentos en la interleucina-1β (IL-1β), la fosfolipasa A2 asociada a la lipoproteína (Lp-PLA2), la interleucina-6 (IL-6), la lipoproteína (a) y la homocisteína. También aumentaron el colesterol LDL oxidado y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP), en línea con los datos publicados anteriormente.

Por lo tanto, al final del estudio, "las diferencias de tratamiento entre grupos reflejaron en gran medida aumentos en el grupo de aceite mineral", escriben Paul M. Ridker, MD (Hospital Brigham and Women's) y sus colegas en su artículo, que se publicó recientemente en Circulation.

Los hallazgos, obtenidos de muestras de sangre almacenadas en bancos, están alimentando un debate renovado sobre cómo la elección del placebo de REDUCE-IT debería afectar la interpretación de sus datos.

REDUCE-IT, presentado en la reunión de la American Heart Association de 2018 y publicado en el New England Journal of Medicine, mostró que el etilo de icosapento, que el cuerpo metaboliza en ácido eicosapentaenoico (EPA), redujo el riesgo relativo de MACE en un 25 % en las estatinas. pacientes tratados con niveles altos de triglicéridos y enfermedad cardiovascular establecida o diabetes más factores de riesgo.

Sin embargo, los hallazgos positivos del ensayo se han visto obstaculizados por preguntas sobre el uso de aceite mineral, que se dice que tiene efectos proinflamatorios. La discusión se volvió aún más acalorada con el ensayo STRENGTH, que probó otra formulación de ácidos grasos omega-3 (Epanova; AstraZeneca) contra un placebo de aceite de maíz, que se detuvo debido a resultados mediocres. El presidente del comité ejecutivo de STRENGTH llegó a sugerir que REDUCE-IT fue "un resultado falso positivo".

Si este documento no explica el beneficio y, de hecho, tal vez genera preguntas sobre el placebo, creo que tenemos la responsabilidad de proporcionar una justificación científica de lo que está sucediendo.Deepak L.Bhatt

Deepak L. Bhatt, MD (Hospital Brigham and Women's, Boston, MA), autor principal del nuevo informe e investigador principal de REDUCE-IT, dijo a TCTMD que no le preocupan los cambios en los biomarcadores.

"Creo que no hay nada en estos datos que deba cambiar la confianza que uno tiene en los resultados del ensayo clínico REDUCE-IT y el valor incremental de la prescripción de etilo de icosapento", dijo. Los biomarcadores recientemente informados tienden a correlacionarse con los ya informados, LDL y CRP, por lo que no sorprende verlos en la misma dirección, agregó Bhatt.

Reconoció que existe un "efecto biológico directo potencial" del aceite mineral, pero citó datos que indican lo contrario. Sin embargo, más allá de esto, los cambios en los biomarcadores podrían verse desde dos perspectivas, sugirió Bhatt. Puede ser que el aceite mineral haya tenido un impacto adverso en los pacientes tratados con placebo. Otra posibilidad, que dijo que favorece el comité directivo del ensayo, es que ambos grupos habrían visto un empeoramiento de los biomarcadores durante el seguimiento, pero el etilo de icosapento de hecho detuvo esta progresión entre los pacientes que lo recibieron.

Además, con el placebo "en muchos casos, los cambios absolutos en estos biomarcadores en realidad estaban por debajo del nivel más bajo de cuantificación del ensayo en particular utilizado, por lo que en una escala absoluta fueron bastante pequeños", dijo. Incluso si hubiera algunos efectos perjudiciales del aceite mineral, estos no serían suficientes para explicar la reducción de los resultados clínicos en el ensayo, dijo Bhatt. En cambio, atribuyó el beneficio observado con el etilo de icosapento al "aumento del 400 % en los niveles de EPA que produjo el fármaco" entre el inicio y 1 año.

Dariush Mozaffarian, MD, DrPH (Friedman School of Nutrition Science and Policy, Tufts University, Boston, MA), que formó parte del comité directivo ejecutivo del ensayo STRENGTH, ofreció otra perspectiva.

"Es importante porque al observar una amplia gama de biomarcadores medidos objetivamente, el único que mejoró significativamente en el grupo de intervención fue el colesterol LDL y muchos otros empeoraron sustancialmente en el grupo de aceite mineral, en particular los marcadores inflamatorios", dijo a TCTMD. "Así que sugiere que parte del beneficio observado no se debió necesariamente al beneficio del aceite de pescado, sino al daño del aceite mineral".

Sí sugiere que algunos de los beneficios observados no se debieron necesariamente al beneficio del aceite de pescado, sino al daño del aceite mineral.Dariush Mozaffarian

Mozaffarian dijo que, al realizar STRENGTH, "usaron un aceite muy común que está solo en la dieta de los estadounidenses y no va a hacer una gran diferencia en el fondo". Con el aceite mineral, "hay alguna evidencia de que podría interferir con la absorción de las estatinas y también potencialmente tener [otros] efectos negativos" relacionados con la inflamación y el microbioma, continuó.

Lo que es preocupante es que el riesgo representado por los diversos biomarcadores podría ser aditivo y dar cuenta de una mayor brecha entre el placebo y el etilo de icosapento de lo que se esperaría si solo unos pocos estuvieran elevados, como se informó anteriormente en NEJM, dijo Mozaffarian. La explicación de que se trata de que el etilo de icosapento tiene efectos protectores tampoco es convincente, agregó. "Observé CRP y ApoB en los grupos de control de muchos otros ensayos de triglicéridos grandes y no aumentan en el grupo de control. Así que creo que eso simplemente no es plausible".

Salim Virani, MD, PhD (Baylor College of Medicine/Michael DeBakey VA Medical Center, Houston, TX), estuvo de acuerdo en que los cambios de biomarcadores son importantes en REDUCE-IT.

"La pregunta en mi mente que no puedo responder completamente es: ¿es esto suficiente para causar una reducción de riesgo relativa y absoluta tan grande como la que vimos en REDUCE-IT?" comentó a TCTMD, y agregó: "¿Qué proporción puede explicarse por la modesta elevación del colesterol LDL, así como por las elevaciones que vimos en estos biomarcadores inflamatorios?".

También señaló que REDUCE-IT no fue el único ensayo con EPA que mostró un beneficio, y señaló que JELIS, así como los estudios de imágenes EVAPORATE y CHERRY, fueron positivos para EPA.

En línea con hallazgos anteriores

En REDUCE-IT, los grupos de tratamiento y placebo tenían niveles medios de biomarcadores similares al inicio del estudio. Pero con el aceite mineral, hubo aumentos en múltiples biomarcadores durante los siguientes 12 meses: 28,9 % para IL-1β, 18,5 % para Lp-PLA2, 16,2 % para IL-6, 2,2 % para lipoproteína(a) y 1,5 % para homocisteína. El colesterol LDL oxidado aumentó un 10,9 % y la PCR-us un 21,9 %. Estos cambios se mantuvieron a los 24 meses. Con 4 g/día de etilo de icosapento, los niveles de biomarcadores fueron muy similares entre el inicio y el seguimiento.

Al final del estudio, las diferencias entre los grupos fueron significativas para todos estos biomarcadores (P < 0,007), ascendiendo a 2,4 % para Lp(a), 3,0 % para homocisteína, 4,2 % para LDL oxidada, 19,8 % para IL-6 , 26,2% para Lp-PLA2, 38,5% para hs-CRP y 48,7% para IL-β.

Estos datos están en línea con una mirada anterior a los biomarcadores del ensayo contenido en un suplemento que acompaña al artículo del NEJM de 2018. Para el grupo etilo de icosapento, ese análisis mostró disminuciones del 1,2 % en LDL a 1 año y del 13,9 % en hs-CRP a 2 años en comparación con el valor inicial. Para el grupo de placebo, LDL aumentó en un 10,9 % y hs-CRP en un 32,3 %.

Los propios datos proporcionan una pista. La gran mayoría del cambio es entre el inicio y los 12 meses. Mucho menos cambio entre 12 y 24 meses.

Hablando con TCTMD, Bhatt advirtió que no todo lo que enviaron a la revista llegó a la versión publicada. Él dice que es comprensible por qué algunos están preocupados por los hallazgos, dado que hay una imagen incompleta. "Realmente no culpo a nadie", dijo Bhatt. "La forma en que finalmente salió el documento, es [más apto] para incitar a la 'inflamación' en la comunidad en lugar de proporcionar una verdadera visión mecanicista".

Por ejemplo, un análisis preespecificado que no logró el corte comparó a pacientes con placebo sin cambios en los biomarcadores contra el grupo de etilo de icosapento. "Incluso si descartamos a los pacientes que recibieron placebo del ensayo que tuvieron aumentos en estos biomarcadores y solo observamos a los que no tuvieron aumentos", explicó Bhatt, "el fármaco sigue siendo superior para reducir los eventos cardiovasculares en esos pacientes".

Mozaffarian dijo que podría ser hora de que la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU., que aprobó el etilo de icosapento a fines de 2019, solicite información adicional al fabricante del medicamento. "Cuando se publicó el artículo original, mi esperanza era que la FDA no lo aprobara sin al menos exigirles que hicieran otro ensayo más pequeño con un placebo verdaderamente inerte y solo miraran los biomarcadores" en varios cientos de personas, dijo. "No habría aprobado el medicamento sin hacer eso".

Por ahora, los médicos deben seguir la guía de la FDA, sabiendo que este es un agente aprobado, agregó Mozaffarian. "Es solo una cuestión de que tal vez sea menos beneficioso de lo que pensamos. No hay evidencia de daño".

El aceite mineral tuvo un efecto biológico, pero si eso fue suficiente para aumentar el riesgo CV y ​​en qué magnitud es una pregunta clave. Se puede hacer un ejercicio de modelado, ¡pero es un ejercicio de especulación! ¿Necesitamos un ensayo de desempate a la luz de FUERZA/OMEMI? ¿RESPETO-EPA? ¿Nuevo? ¿Placebo?

La lección, dijo Virani, es que "tenemos que vivir con los datos que tenemos en términos de tomar decisiones cotidianas".

Cuando se trata a pacientes similares a REDUCE-IT, con ECV establecida o diabetes más factores de riesgo, "ante todo, debemos asegurarnos de que todas las otras terapias que tenemos que tienen evidencia mucho más consistente sin controversia [están] maximizadas", dijo Virani. Esto incluye la terapia con estatinas, otros medicamentos para reducir el colesterol y factores relacionados con el estilo de vida.

Ese es el enfoque adoptado por la vía de decisión de consenso de expertos del Colegio Americano de Cardiología de 2021 para la hipertrigliceridemia persistente, dirigida por Virani. "En ese camino, el uso de etilo de icosapento es el último paso. Antes de eso, tenemos que maximizar todas estas otras terapias", dijo, y agregó: "Una vez que se haya hecho todo eso y el médico todavía esté preocupado por el riesgo residual después de todo Si se maximiza lo demás, tal vez sea razonable usar etilo de icosapento [basado en lo que sabemos]. Esté siempre listo para aprender más sobre él. Usarlo con una mente abierta y tener esa conversación con el paciente también es probablemente en mi cuidado con el camino a seguir".

Aunque para Bhatt los datos sobre la EPA son consistentes y persuasivos, estuvo de acuerdo en que vale la pena buscar la claridad. Él espera que, en el futuro, puedan usar su sangre almacenada en bancos para analizar biomarcadores adicionales que podrían relacionarse más directamente con la EPA. "Si este artículo no explica el beneficio y, de hecho, quizás genera preguntas sobre el placebo, creo que tenemos la responsabilidad de proporcionar alguna justificación científica de lo que está sucediendo", coincidió Bhatt.

En su artículo, los investigadores mencionan varios objetivos posibles para un estudio más profundo. "Los pro-resolución especializados y otros mediadores antiinflamatorios, por ejemplo, son poderosas moléculas antiinflamatorias producidas a partir de la EPA, y la EPA puede reducir la producción de factores proinflamatorios del ácido araquidónico de manera competitiva", escriben. "Ninguno de estos, sin embargo, se ha medido en REDUCE-IT; ni biomarcadores alternativos como las ceramidas y la acetilación de glicoproteínas".

Robert A. Harrington, MD (Stanford University, CA), en un editorial adjunto, también mira hacia el futuro.

"La dura realidad es que nos quedamos con incertidumbres y las preguntas planteadas por el uso del aceite mineral como placebo solo pueden ser respondidas por otro RCT", escribe. "Si bien esta recomendación viene con el reconocimiento del tiempo, el esfuerzo y los recursos financieros necesarios para llevar a cabo otro ensayo, es importante desde una perspectiva de salud pública dada la gran cantidad de pacientes de alto riesgo que podrían ser considerados para el tratamiento con icosapento etílico. ."

Nota: Cuando se publicó originalmente, esta historia enumeraba incorrectamente la dosis de etilo de icosapento en REDUCE-IT como 4 mg/día. La dosis correcta es de 4 g/día.

Caitlin E. Cox es editora de noticias de TCTMD y produce el podcast Rox Heart Radio. Su trabajo sobre vascular periférico ambulatorio...

Ridker PM, Rifai N, MacFadyen J, et al. Efectos del tratamiento aleatorizado con etilo de icosapento y un aceite mineral de comparación sobre la interleucina-1β, la interleucina-6, la proteína C reactiva, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad oxidado, la homocisteína, la lipoproteína(a) y la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas: una REDUCCIÓN- Subestudio de biomarcadores de TI. Circulación. 2022;Epub antes de la impresión.

Harrington RA. Ensayos y tribulaciones de ensayos clínicos aleatorizados. Circulación. 2022;Epub antes de la impresión.

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