Niveles plasmáticos de S100B y proteína de cadena ligera de neurofilamento en estrés

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 8339 (2022) Citar este artículo

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Los cambios fisiopatológicos subyacentes a los trastornos mentales relacionados con el estrés siguen sin estar claros. Sin embargo, la investigación sugiere que pueden estar involucradas alteraciones en los astrocitos y las neuronas. Este estudio examinó posibles marcadores periféricos de tales alteraciones, incluidos S100B y la cadena ligera de neurofilamentos (NF-L). Comparamos los niveles plasmáticos de S100B y NF-L en pacientes con trastorno de agotamiento inducido por estrés crónico (SED), pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD) y controles sanos. También investigamos si los niveles de S100B y NF-L se correlacionaban con los niveles de vesículas extracelulares derivadas de astrocitos (EV que indican activación o apoptosis de astrocitos) y con la gravedad de los síntomas. Solo las mujeres tenían niveles medibles de S100B. Las mujeres con SED tenían niveles plasmáticos más altos de S100B que las mujeres con MDD (P < 0,001) y los controles sanos (P < 0,001). Los síntomas autoevaluados de fallas cognitivas se correlacionaron positivamente con los niveles de S100B (rs = 0,434, P = 0,005), al igual que los síntomas depresivos (rs = 0,319, P < 0,001). Los niveles plasmáticos de vehículos eléctricos derivados de astrocitos se correlacionaron con los niveles de S100B (rs = 0,464, P < 0,001). Los niveles plasmáticos de NF-L no difirieron entre los grupos y no se correlacionaron con la gravedad de los síntomas o los niveles de EV. Por lo tanto, el estrés a largo plazo sin una recuperación suficiente y SED pueden estar asociados con niveles plasmáticos elevados de S100B, lo que puede ser evidencia de cambios fisiopatológicos en los astrocitos. Los hallazgos también respaldan la hipótesis de que los niveles plasmáticos de S100B están asociados con la disfunción cognitiva.

El estrés crónico aumenta el riesgo de trastornos psiquiátricos como el trastorno depresivo mayor1 (MDD) y el trastorno de agotamiento inducido por el estrés crónico (SED), también llamado agotamiento clínico. El SED es causado por el estrés a largo plazo sin una recuperación suficiente, lo que conduce al agotamiento mental y físico2,3. El estrés afecta los procesos cognitivos4, y los síntomas cognitivos, como el deterioro de la memoria y la atención, son comunes en los pacientes con SED3. La SED está incluida en la versión sueca de la Clasificación Internacional de Enfermedades, décima versión (CIE-10)5 (tabla 1).

La neuroinflamación crónica puede ser la base no solo de MDD6, sino también de SED. Este modelo neuroinflamatorio postula que la inflamación crónica afecta la función de las células gliales, incluida la función de los astrocitos. El modelo está en línea con la investigación sobre cambios fisiopatológicos que sugiere que los trastornos mentales relacionados con el estrés están asociados con alteraciones en la densidad y morfología de los astrocitos en regiones específicas del cerebro7,8,9,10. Los marcadores potenciales de alteraciones en los astrocitos incluyen vesículas extracelulares (EV) derivadas de astrocitos, que se liberan de la membrana celular durante la activación celular y/o la apoptosis11. Estos EV se pueden medir en plasma con citometría de flujo marcándolos con anticuerpos para proteínas derivadas de astrocitos, como la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) y la acuaporina 4 (AQP4). Recientemente demostramos niveles más altos de EV derivados de astrocitos en el plasma de pacientes con SED y MDD que en controles sanos. Además, los niveles de estos EV fueron significativamente más altos en pacientes con SED que en pacientes con MDD, lo que sugiere que diferentes procesos fisiopatológicos pueden ser la base de estos trastornos del estado de ánimo relacionados con el estrés12.

Los astrocitos afectados también se pueden detectar en sangre periférica con ensayos comerciales validados, como los ensayos para S100B. S100B es una proteína de unión a calcio citosólica13 sintetizada principalmente por astrocitos14. Los niveles elevados de S100B se utilizan clínicamente como indicador de daño cerebral15 y pueden ser un marcador de trastornos neurológicos16. Se supone que S100B es un marcador de la integridad de la barrera hematoencefálica17 y se ha encontrado en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el suero de pacientes con trastornos del estado de ánimo, incluido el TDM18,19,20,21. Su uso potencial como marcador de astrocitos alterados en la enfermedad de Alzheimer22 es una evidencia adicional de su vínculo con la disfunción cognitiva y posiblemente con el estrés crónico y la neuroinflamación. Sin embargo, hasta donde sabemos, ningún estudio previo ha investigado S100B en pacientes con SED.

Aunque los astrocitos son la principal fuente de S100B, esta proteína fijadora de calcio también se puede sintetizar en células fuera del sistema nervioso, como los adipocitos y los melanocitos23, y sus niveles en suero pueden aumentar después de un traumatismo, como una fractura aguda24. Por lo tanto, es posible que S100B no siempre provenga de cambios en los astrocitos. Por lo tanto, es útil investigar si los niveles elevados de S100B en pacientes con trastornos mentales relacionados con el estrés se correlacionan con niveles elevados de vehículos eléctricos derivados de astrocitos en esos pacientes.

Otro marcador que se ha explorado en personas con trastornos psiquiátricos es la cadena ligera del neurofilamento de la proteína del citoesqueleto (NF-L). El NF-L, que se expresa en las neuronas centrales25 y periféricas26, se libera en una variedad de procesos fisiológicos, como el envejecimiento27, y es un biomarcador sanguíneo potencial de lesión neuroaxonal28. Se han encontrado niveles elevados de NF-L en el LCR de personas con trastornos psiquiátricos, como el trastorno bipolar29, y en el plasma de personas con depresión mayor resistente al tratamiento30.

El objetivo principal de este estudio fue comparar los niveles plasmáticos de S100B y NF-L en pacientes con SED, pacientes con MDD y controles sanos. El objetivo secundario fue investigar si estos niveles se correlacionaban con los niveles de EV derivados de astrocitos y con la gravedad de los síntomas en estos tres grupos.

De 2014 a 2018, se invitó consecutivamente a participar en el estudio a pacientes de una clínica psiquiátrica ambulatoria de Estocolmo que cumplían los criterios de diagnóstico para SED5 (Tabla 1) o MDD31. Se incluyeron pacientes si tenían entre 18 y 65 años, podían hablar sueco y no tenían trastornos somáticos o psiquiátricos distintos de SED o MDD (incluidos los trastornos por uso de sustancias). Se utilizaron muestras de sangre para excluir a los pacientes con enfermedad tiroidea, anemia, deficiencia de vitamina B12 y consumo excesivo de alcohol. Los pacientes fueron excluidos si tenían antecedentes de traumatismo craneoencefálico con pérdida del conocimiento. Un médico realizó un examen clínico. La versión sueca de la Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) 6.0.032,33 se utilizó para diagnosticar trastornos mentales distintos del SED. MINI fue administrado por un médico clínico, uno de los investigadores o un psicólogo familiarizado con el instrumento. Los pacientes con SED que también cumplían los criterios para MDD se incluyeron en el grupo SED si el médico juzgó que el MDD era secundario a SED (n = 2). Un total de 31 pacientes con SED y 13 con MDD fueron reclutados de esta clínica. Para aumentar el número de pacientes con MDD en el estudio, también se invitó a participar a los pacientes de una clínica psiquiátrica ambulatoria adicional que cumplían con los criterios ICD-10 para MDD, lo que resultó en un total de 31 pacientes con MDD en el estudio (Fig. 1). Para minimizar la posibilidad de que los pacientes con SED hayan experimentado síntomas de estrés durante diferentes períodos de tiempo antes de la toma de muestras de sangre, solo se incluyeron pacientes si habían sido diagnosticados menos de tres meses antes del inicio del estudio.

Los controles sanos del estudio procedían de un grupo reclutado en 2009 para servir como controles en estudios futuros. Un total de 1146 residentes permanentes adultos de Suecia de 55 años o menos, fueron seleccionados al azar por Statistics Sweden, la agencia oficial de estadísticas del gobierno de Suecia. Los que aceptaron participar fueron contactados por teléfono para una primera proyección. Si se describían como sanos, eran invitados a una investigación médica que incluía un examen clínico y psicológico realizado por un médico. Se excluyeron las personas con diagnósticos actuales o previos de SED u otros trastornos mentales, cáncer, trastornos endocrinos o cardiovasculares, lo que resultó en 165 controles sanos. El estudio actual incluyó a 61 de estos controles sanos, emparejados por sexo y edad con pacientes con SED o MDD.

La Junta de Revisión Ética regional en Estocolmo, Suecia (http://www.epn.se/en/start/), aprobó el estudio (Dnr. 2008/0061-31, 2014/585-31/1, 2016/1239- 32, 2017/2088-32, 2021-00346 y 2021-05515-02). El estudio se llevó a cabo de acuerdo con los principios descritos en la Declaración de Helsinki. Los investigadores proporcionaron a los participantes potenciales información oral y escrita sobre el estudio y obtuvieron el consentimiento informado por escrito antes de la inclusión.

Antes de la vinculación y el análisis, los datos fueron seudonimizados.

Para cuantificar la gravedad de los síntomas depresivos, utilizamos la versión de autoevaluación de la Escala de calificación de depresión de Montgomery Åsberg (MADRS-S)34. MADRS-S incluye nueve ítems sobre tristeza, tensión interna, sueño, apetito, concentración, lasitud, capacidad de sentir, pensamientos pesimistas y pensamientos suicidas. Las puntuaciones generales oscilan entre 0 y 54 puntos. Para medir la experiencia de fallas cognitivas en la vida diaria, utilizamos el Cuestionario de Fallas Cognitivas (CFQ) de 25 ítems35. El CFQ incluye 25 preguntas sobre fallas de percepción, memoria y función motora. Las puntuaciones generales oscilan entre 0 y 100 puntos. Los tres grupos (pacientes con SED, pacientes con MDD y controles sanos) completaron MADRS-S. El CFQ fue completado por pacientes con SED y pacientes con MDD pero no por controles sanos.

Se extrajeron muestras de sangre en la inclusión de una vena antecubital después de al menos 15 minutos de descanso. Se extrajeron por la mañana y se pidió a los pacientes que permanecieran en ayunas durante 12 horas antes de la toma de muestras. También se les pidió que evitaran la actividad física antes de la toma de muestras de sangre. Las muestras se colocaron en tubos con citrato y se centrifugaron en 1 h a temperatura ambiente durante 20 min a 2000 × g. Después de la centrifugación, el plasma pobre en plaquetas se almacenó a -80 °C. Las rutinas de muestreo de sangre para los controles sanos fueron similares a las rutinas para los pacientes, y las muestras de los tres grupos se analizaron en el mismo lote. Debido a que las muestras de los controles se recolectaron en 2009, estas muestras se almacenaron al menos 5 años más que las muestras de los pacientes en el momento del análisis.

Se utilizó un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) disponible comercialmente para medir S100B (Abcam, Cambridge, Reino Unido) y NF-L (Nordicbiosite, Estocolmo, Suecia) en plasma. Los análisis se realizaron de acuerdo con los protocolos del fabricante. Los análisis de S100B no pudieron detectar niveles < 0,011 ng/ml en nuestras muestras.

Usamos citometría de flujo para medir los vehículos eléctricos derivados de astrocitos. El método se describe con mayor detalle en una publicación anterior12. Brevemente, las muestras de plasma pobre en plaquetas se descongelaron y centrifugaron a 2000 xg durante 20 min a temperatura ambiente (RT). Luego, el sobrenadante superior se centrifugó a alta velocidad durante 45 min a temperatura ambiente (a 20 800 x g) para obtener un sedimento enriquecido con EV. Para analizar los vehículos eléctricos derivados de astrocitos, se marcaron 20 µl del sedimento con anti-Aquaporin-4 Dylight 488 (Abcam, Cambridge, Reino Unido) y anti-GFAP Dylight 755 (Abcam, Cambridge, Reino Unido) y se incubaron en la oscuridad durante 20 minutos. Los EV se midieron en un instrumento Beckman Gallios (Beckman coulter, Brea, CA, EE. UU.). Los EV se definieron por tamaño (dispersión hacia adelante) (~ 0,3–0,9 µm de diámetro) y por coexpresión de AQP4 y GFAP.

Para comparar las características clínicas y demográficas, utilizamos pruebas t no pareadas o la prueba de Mann-Whitney para comparar dos grupos y la prueba de Kruskal-Wallis con la corrección de Bonferroni para comparar tres grupos. La prueba exacta de Fisher se utilizó para comparar la medicación antidepresiva y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRS o IRSN) en pacientes con SED y pacientes con MDD. Se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis con la corrección de Bonferroni para comparar los niveles de S100B y NF-L en los tres grupos (pacientes con SED, pacientes con MDD y controles sanos).

Debido a la distribución no normal de los datos, se utilizó la prueba de correlación de Spearman bidireccional para analizar las correlaciones entre los niveles plasmáticos de dos variables, S100B y NF-L, y los EV derivados de astrocitos, las puntuaciones de la escala de gravedad de los síntomas y la edad. Los resultados se presentan como coeficientes de Spearman (rs). Se utilizó la prueba de Mann-Whitney para comparar los niveles plasmáticos de S100B y NF-L en mujeres y hombres.

Para todas las pruebas estadísticas, P < 0,05 se consideró estadísticamente significativo. No ajustamos para pruebas múltiples.

Se incluyeron en el estudio un total de 31 pacientes con SED, 31 pacientes con MDD y 61 controles sanos. Los grupos no difirieron significativamente por edad, sexo o IMC (tabla 2). La gravedad autoinformada de los síntomas depresivos (MADRS-S) reflejó las expectativas clínicas. Es decir, los pacientes con MDD tenían el nivel más alto de síntomas depresivos, significativamente más alto que los controles sanos (P < 0,001), pero no significativamente más alto que los pacientes con SED (P = 0,407) (Tabla 2). La gravedad autoinformada de los síntomas cognitivos (CFQ) también reflejó las expectativas clínicas: los pacientes con SED informaron síntomas cognitivos significativamente más graves que los pacientes con MDD (P = 0,025).

Los niveles plasmáticos de S100B fueron inferiores a los que podía medir el ensayo ELISA (< 0,011 ng/ml) en 61 controles sanos (100 % de los controles sanos), 27 de 31 pacientes con MDD (87 % de los pacientes con MDD) y 17 de 31 pacientes con MDD. pacientes con SED (55% de los pacientes con SED). Solo las mujeres tenían niveles medibles de S100B (14 de 27 mujeres con SED y 4 de 26 con MDD). Las pruebas no paramétricas mostraron que los pacientes con SED tenían niveles plasmáticos de S100B significativamente más altos que los pacientes con MDD (P < 0,001) y los controles sanos (P < 0,001), pero no hubo una diferencia significativa entre los niveles plasmáticos de S100B en pacientes con MDD y controles sanos (P = 0,406) (fig. 1). En pacientes con SED, los niveles medios de S100B fueron 0,388 ng/ml, en pacientes con MDD, 0,037 ng/ml y en controles sanos, 0,011 ng/ml.

Niveles plasmáticos de S100B medidos mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Los puntos grises representan mujeres y los puntos negros representan hombres.

Los niveles de NF-L no difirieron significativamente en los grupos (P = 0,104) o por sexo (P = 0,391) (Figura 2 complementaria).

Los controles sanos no proporcionaron información sobre los síntomas de falla cognitiva (no completaron el CFQ) y, por lo tanto, no se incluyeron en el análisis. Cuando se combinaron los grupos de pacientes, los síntomas autoevaluados de fallas cognitivas se correlacionaron significativamente de manera positiva con los niveles de S100B (rs = 0,434, P = 0,005) (Fig. 2). Este hallazgo se observó solo en mujeres; ningún hombre tenía niveles medibles de S100B.

Correlación entre los niveles de S100B y la gravedad de los síntomas de insuficiencia cognitiva autoevaluados medidos con el Cuestionario de falla cognitiva (CFQ) y la gravedad de los síntomas depresivos autoevaluados medidos con la versión de autoevaluación de la Escala de calificación de depresión de Montgomery Åsberg (MADRS-S) ). Círculo relleno de rojo = pacientes con trastorno de agotamiento inducido por estrés; Triángulo azul = pacientes con trastorno depresivo mayor y rombo negro = controles sanos.

Todos los grupos proporcionaron información sobre los síntomas depresivos (MADRS-S) y, por lo tanto, todos los grupos se incluyeron en el análisis. La gravedad de la depresión autoevaluada se correlacionó significativamente de forma positiva con los niveles de S100B cuando se combinaron los tres grupos (rs = 0,319, P < 0,001) (Fig. 2).

Ni los síntomas de insuficiencia cognitiva (rs = − 0,213, P = 0,187) ni los de depresión (rs = 0,169, P = 0,080) se correlacionaron con los niveles de NF-L en hombres o mujeres.

La edad no se correlacionó con los niveles plasmáticos de S100B (rs = 0,050, P = 0,586) o NF-L (rs = 0,077, P = 0,398).

En un análisis previo de las muestras de sangre de esta población de estudio12, nuestro grupo observó niveles plasmáticos significativamente más altos de EV derivados de astrocitos en los pacientes con SED y en los pacientes con MDD que en los controles sanos. En el estudio actual, los niveles de S100B se correlacionaron positivamente con los niveles de EV derivados de astrocitos al comparar todos los grupos juntos rs = 0,464, P < 0,001). Los niveles de S100B se correlacionaron positivamente con los niveles de EV derivados de astrocitos en pacientes con SED (rs = 0,444, P = 0,012), pero no en pacientes con MDD (rs = − 0,162, P = 0,383). Dado que los controles sanos no tenían niveles medibles de S100B, no se estimó la correlación (Fig. 3). No se observó correlación entre los niveles de NF-L y los niveles de EV derivados de astrocitos cuando todos los grupos se analizaron juntos (rs = 0,096, P = 0,291).

Correlación de rango entre los niveles plasmáticos de S100B y las vesículas extracelulares (EV) derivadas de astrocitos en pacientes con trastorno de agotamiento inducido por estrés y pacientes con trastorno depresivo mayor. Círculo rojo = pacientes con trastorno de agotamiento inducido por estrés, triángulo azul = pacientes con trastorno depresivo mayor. No se muestran controles sanos porque los niveles de S100B no se pudieron medir en este grupo.

En este estudio, observamos que los pacientes con SED tenían niveles plasmáticos significativamente más altos de S100B que los pacientes con MDD y los controles sanos. Los síntomas autoevaluados de fallas cognitivas se correlacionaron significativamente de manera positiva con los niveles de S100B, al igual que los síntomas depresivos. Los niveles plasmáticos de vehículos eléctricos derivados de astrocitos se correlacionaron significativamente con los niveles de S100B. Los niveles plasmáticos de NF-L no difirieron entre los grupos y no se correlacionaron con la gravedad de los síntomas o los niveles de EV derivados de astrocitos.

La investigación sobre S100B y el estrés crónico está en pañales. Se han observado niveles plasmáticos elevados de S100B en ratas después del estrés por inmovilización36. Sin embargo, esta es la primera investigación sobre los niveles de S100B en pacientes con fatiga y síntomas cognitivos debido al estrés crónico sin recuperación adecuada (es decir, en pacientes con SED). El estrés es un factor de riesgo para los trastornos psiquiátricos, incluido el MDD37, y anteriormente se han encontrado niveles elevados de S100B en suero y líquido cefalorraquídeo en personas con trastornos del estado de ánimo, incluido el MDD21,38.

El nivel medio de S100B en pacientes con SED en el estudio actual (0,388 ng/ml) excedió un nivel de referencia sugerido utilizado para identificar tomografías computarizadas patológicas en entornos de emergencia hospitalarios después de una lesión cerebral traumática (≥ 0,105 ng/ml)15. Sin embargo, se debe tener precaución al interpretar el significado de esta diferencia, ya que el estudio anterior utilizó un método diferente para medir los niveles séricos de S100B (el ensayo Elecys® S100 en un instrumento Cobas e411, ambos de Roche Diagnostics, Alemania). En el presente estudio, tanto el nivel medio de S100B en controles sanos como el nivel medio en pacientes con TDM estaban por debajo del nivel de referencia utilizado para identificar lesiones cerebrales traumáticas en el estudio anterior.

No observamos niveles significativamente más altos de S100B en la sangre periférica de pacientes con MDD que en controles sanos. Otros estudios han observado tal diferencia38. La discrepancia en los hallazgos puede explicarse por el pequeño tamaño de la muestra en nuestro estudio y el método que usamos para medir S100B, que no puede detectar niveles de < 0,011 ng/ml. Estas limitaciones metodológicas también pueden estar detrás de nuestro hallazgo de niveles plasmáticos significativamente más altos de S100B en pacientes con SED que en pacientes con MDD. Por otro lado, los pacientes con estrés crónico sin recuperación adecuada pueden experimentar procesos fisiopatológicos diferentes a los pacientes con TDM. Esta discrepancia solo sería evidente cuando los dos grupos se analizan por separado, como en el presente estudio.

En nuestro estudio, independientemente del diagnóstico, solo las mujeres tenían niveles medibles de S100B. Este hallazgo respalda los resultados de investigaciones anteriores sobre pacientes con MDD que sugieren que el género podría afectar los niveles de S100B39. El género también puede afectar la vulnerabilidad cerebral neurobiológica al estrés. Según la investigación sobre pacientes con SED, las anomalías como el adelgazamiento cortical y el agrandamiento de la amígdala fueron más pronunciadas en mujeres que en hombres40. Sin embargo, nuestros hallazgos deben interpretarse con cautela debido al pequeño tamaño de nuestra población de estudio y al número limitado de pacientes con niveles elevados de S100B.

En nuestro estudio, la ingesta de medicación antidepresiva no difirió significativamente entre pacientes con SED y pacientes con MDD. Investigaciones anteriores en un modelo animal han demostrado que los ISRS pueden evitar que el estrés psicosocial reduzca la cantidad de astrocitos en el hipocampo41. Este hallazgo es consistente con las observaciones de que la medicación antidepresiva puede reducir los niveles de S100B en suero18,42. Por lo tanto, es posible que los pacientes del estudio actual hubieran tenido niveles más altos de S100B si no hubieran estado tomando antidepresivos.

Al igual que nuestro estudio, varios estudios previos han encontrado que los niveles de S100B están asociados con resultados cognitivos39,43,44,45. En la mayoría de los estudios anteriores, los niveles más altos se relacionan con resultados cognitivos negativos39,44,45, como el deterioro cognitivo en personas con enfermedad de vasos sanguíneos pequeños45. Una excepción a este patrón fue un estudio de la función cognitiva en personas con diabetes tipo 2, que encontró que niveles más altos de S100B estaban asociados con una mejor función cognitiva43.

En el presente estudio, observamos una correlación positiva entre S100B y los EV derivados de astrocitos que se debe principalmente a los pacientes con SED (principalmente dos individuos). La implicación clínica no está clara y se necesitan estudios más amplios para comprender el mecanismo detrás de estos hallazgos. Sin embargo, dado que tanto S100B como los EV que son positivos tanto para AQP4 como para GFAP derivan de astrocitos, los astrocitos podrían desempeñar un papel importante en el mecanismo de la enfermedad en pacientes con SED. Además, los ensayos de citometría de flujo que se usan para medir los EV tienen la ventaja de medir poblaciones específicas (es decir, solo vesículas) y, al mismo tiempo, permiten realizar más fenotipos de vesículas, es decir, el uso de varios anticuerpos a la vez. Según los resultados presentados aquí y anteriormente por nuestro grupo, la citometría de flujo también parece ser más sensible que ELISA para analizar proteínas solubles, como CD40L46 y HMGB147.

Hay varias limitaciones en este estudio. Los controles sanos fueron reclutados varios años antes que los pacientes. Sin embargo, el procedimiento de muestreo de sangre fue similar para pacientes y controles sanos, y las muestras de sangre se analizaron en el mismo lote. El tiempo de almacenamiento podría haber influido en los niveles de S100B, NF-L y EV. Además, aunque S100B proviene principalmente de astrocitos, puede derivarse de células fuera del sistema nervioso. Por lo tanto, es posible que los niveles elevados medidos en este estudio se originen en tipos de células distintos de los astrocitos. Sin embargo, dado que los niveles de S100B y los EV derivados de astrocitos se correlacionaron positivamente de manera significativa, esto parece poco probable. Además, el ensayo ELISA utilizado en el presente estudio no es lo suficientemente sensible para medir niveles de S100B en plasma por debajo de 0,011 ng/ml. No sabemos cómo se habrían visto afectados los resultados si tuviéramos una medida más sensible de esta proteína. No observamos ninguna diferencia en los niveles de NF-L entre los grupos, pero estos resultados del ensayo de NF-L deben interpretarse con precaución. Aunque el muestreo de sangre y el manejo preanalítico fueron similares en los tres grupos, y todas las muestras se analizaron simultáneamente, ELISA tiene una sensibilidad limitada para medir NF-L en sangre48. Además, no se disponía de un control positivo para mostrar si el ensayo funcionaba lo suficiente al lado de la curva estándar que estaba en el kit.

El número de participantes fue relativamente pequeño. La población de estudio incluyó menos hombres (n = 18) que mujeres (n = 105), lo que refleja diferencias de sexo en la proporción de personas diagnosticadas con trastornos mentales relacionados con el estrés49. Sin embargo, el pequeño número de hombres en la población de estudio significó que no fue posible determinar si las diferencias de sexo que observamos, incluidos los niveles elevados de S100B solo en mujeres, se debieron al azar/tamaño de la muestra o a diferencias reales relacionadas con el sexo. .

Otra limitación es que no ajustamos para pruebas múltiples, lo que aumenta el riesgo de rechazar una hipótesis nula verdadera.

Los resultados de este estudio respaldan los hallazgos de estudios previos de que puede haber diferencias fisiopatológicas detrás de SED y MDD y que los niveles plasmáticos de S100B pueden estar asociados con disfunción cognitiva: en el estudio actual, con síntomas autoinformados de falla cognitiva. También observamos una correlación positiva entre los niveles plasmáticos de S100B y los niveles plasmáticos de vehículos eléctricos derivados de astrocitos. Esto sugiere que, al igual que los EV, los niveles elevados de S100B se derivan de los astrocitos y pueden ser evidencia de cambios fisiopatológicos en estas células cerebrales. Los estudios futuros podrían comparar los niveles de S100B en plasma y en LCR para investigar la posible contribución de la alteración de la barrera hematoencefálica a los trastornos mentales relacionados con el estrés. Los hallazgos del estudio actual no proporcionan evidencia de que las neuronas se vean afectadas en los trastornos relacionados con el estrés, ya que los niveles de N-FL fueron similares en pacientes con SED, pacientes con MDD y controles sanos.

El conjunto de datos generado y analizado durante el estudio está disponible del autor correspondiente a pedido razonable.

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Este trabajo fue financiado por subvenciones de Skandia; Fundación Söderström Königska; la Fundación para la Rehabilitación y la Investigación Médica, Karolinska Institutet; y la Región de Estocolmo, incluido el Departamento de Medicina de Rehabilitación del Hospital Universitario Danderyd y el proyecto Network Health Care (Nätverkssjukvård). Los autores agradecen a la editora científica Kimberly Kane, escritora médica certificada, Centro Académico de Atención Primaria de Salud de la Región de Estocolmo, por su ayuda con el lenguaje utilizado en el manuscrito, y al estadístico Frederik Johansson, Biblioteca Médica del Hospital Danderyd, por su ayuda con los cálculos estadísticos.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por el Instituto Karolinska. Los patrocinadores del estudio no desempeñaron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos, las estadísticas o la redacción del artículo. El autor correspondiente tuvo pleno acceso a todos los datos del estudio y fue responsable de la decisión de enviar el manuscrito para su publicación.

Centro Académico de Atención Primaria de Salud, Región de Estocolmo, Solnavägen 1E, Box 45436, 104 31, Estocolmo, Suecia

Juana Wallensten

Departamento de Ciencias Clínicas, Instituto Karolinska, Hospital Universitario Danderyd, 18288, Estocolmo, Suecia

Johanna Wallensten, Marie Åsberg, Kristian Borg, Aniella Beser y Alexander Wilczek

Departamento de Ciencias Médicas, Universidad de Uppsala, 75185, Uppsala, Suecia

Fariborz Mobarrez

División de Medicina Familiar y Atención Primaria de la Salud, Departamento de Neurobiología, Ciencias del Cuidado y Sociedad, Karolinska Institutet, 17177, Estocolmo, Suecia

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JW, AN, M.Å., KB, FM y AW concibieron y diseñaron el estudio. JW, AB y AW adquirieron los datos. JW, AN, FM y AB analizaron e interpretaron los datos. JW, AN y FM redactaron el manuscrito. Todos los autores revisaron el manuscrito en busca de contenido intelectual importante, aprobaron la versión final para su publicación y aceptan ser responsables de sus propias contribuciones y garantizar que las preguntas relacionadas con la precisión o integridad de cualquier parte del trabajo se investiguen y resuelvan adecuadamente.

Correspondencia a Johanna Wallensten.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Wallensten, J., Mobarrez, F., Åsberg, M. et al. Niveles plasmáticos de S100B y proteína de cadena ligera de neurofilamento en trastornos mentales relacionados con el estrés. Informe científico 12, 8339 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-12287-1

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Recibido: 25 febrero 2022

Aceptado: 09 mayo 2022

Publicado: 18 mayo 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-12287-1

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