Valor pronóstico de ST2 soluble, alto

Diabetología cardiovascular volumen 21, Número de artículo: 180 (2022) Citar este artículo

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Los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) presentan un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (CV) y un exceso de mortalidad relacionada con CV. Más allá del papel establecido del péptido natriurético cerebral (BNP) y las troponinas cardíacas (cTn), están surgiendo otros biomarcadores no específicos del corazón como predictores de los resultados CV en la DM2.

Los niveles séricos de supresión soluble de tumorigénesis 2 (sST2), alta sensibilidad (hs)-cTnI y N-terminal (NT)-proBNP se evaluaron en 568 pacientes con DM2 y 115 controles sanos (CTR). Su asociación con la mortalidad por todas las causas y el desarrollo de complicaciones diabéticas se probó en pacientes con DM2 durante una mediana de seguimiento de 16,8 años utilizando modelos de Cox y regresiones logísticas.

sST2 siguió una tendencia creciente de CTR a pacientes con DM2 sin complicaciones (DM2-NC) a pacientes con al menos una complicación (DM2-C), mientras que hs-cTnI fue significativamente mayor en DM2-C en comparación con CTR pero no con DM2-NC. Se encontró una asociación graduada entre sST2 (HR 2,76 [IC 95 % 1,20–6,33] para ≥ 32,0 ng/mL y 2,00 [1,02–3,94] para 16,5–32,0 ng/mL en comparación con < 16,5 ng/mL, estadística C = 0,729), NT-proBNP (HR 2,04 [1,90–4,55] para ≥ 337 ng/L y 1,48 [1,05–2,10] para 89–337 ng/L en comparación con < 89 ng/L, estadística C = 0,741), y Mortalidad a los 15 años en DM2, mientras que se observó aumento de la mortalidad en pacientes con hs-cTnI ≥ 7,8 ng/L (HR 1,63 [1,01-2,62]). Una "puntuación cardíaca" basada en la combinación de sST2, hs-cTnI y NT-proBNP se asoció significativamente con la mortalidad por todas las causas (HR 1,35 [1,19–1,53], estadística C = 0,739) y el desarrollo de eventos cardiovasculares.

sST2, hs-cTnI y NT-proBNP están asociados con la mortalidad a los 15 años y la aparición de eventos cardiovasculares en la DM2. El valor pronóstico a largo plazo de sST2 y su capacidad para rastrear variables relacionadas con la resistencia a la insulina y los trastornos metabólicos asociados respaldan su implementación en la práctica clínica habitual.

Los datos epidemiológicos actuales han demostrado que la diabetes tipo 2 (DM2) se acompaña de un riesgo general de complicaciones cardiovasculares (CV) de 2 a 4 veces mayor en comparación con los pacientes no diabéticos, incluso después de ajustar los factores de riesgo tradicionales [1]. Los modelos de riesgo para uso en personas con diabetes generalmente no incluyen información de biomarcadores distintos del colesterol, la hemoglobina glucosilada (HbA1c) y la proporción de albúmina a creatinina en orina (UACR), lo que plantea la cuestión de si agregar nuevos biomarcadores mejoraría la predicción del riesgo CV. en pacientes con DM2 [2].

Se publicó una gran cantidad de evidencia sobre las asociaciones de biomarcadores únicos con el riesgo CV en la DM2, pero las evaluaciones simultáneas de un gran número de biomarcadores en poblaciones diabéticas han sido limitadas [3,4,5]. Más recientemente, se ha defendido el papel de los biomarcadores cardíacos en el contexto de los ensayos de resultados cardiovasculares en la DM2 [6, 7]. Si bien se ha demostrado que su evaluación mejora invariablemente la discriminación y la reclasificación del riesgo de desarrollar puntos finales como los eventos CV adversos mayores (MACE) [8, 9], aún existe incertidumbre sobre si su medición en serie puede ser útil para predecir la mortalidad CV. o los beneficios cardioprotectores de los medicamentos para la DM2 [10,11,12]. Aunque los biomarcadores cardíacos específicos, el péptido natriurético cerebral (BNP) y las troponinas cardíacas (cTn), están firmemente establecidos como piedras angulares del diagnóstico de insuficiencia cardíaca (IC) y lesión miocárdica, respectivamente [13], un creciente cuerpo de evidencia respalda el papel de varios biomarcadores específicos no cardíacos para describir las características fisiopatológicas más relevantes de la IC, es decir, inflamación, estrés oxidativo, remodelación de la matriz extracelular, activación neurohormonal, lesión de miocitos y estrés [14, 15]. Entre ellos, la supresión soluble de la tumorigénesis-2 (sST2), un miembro de la familia de receptores de la interleucina 1, surgió como un biomarcador pronóstico eficaz para los pacientes con IC crónica [16]. sST2 se produce principalmente en tejidos extracardíacos en respuesta a estímulos proinflamatorios y profibróticos [17]. Al actuar como un señuelo circulante para la interleucina-33 (IL-33), previene los efectos cardioprotectores de la señalización ST2/IL-33, promoviendo así la hipertrofia miocárdica desadaptativa y la apoptosis de los cardiomiocitos [18]. Si bien una serie de estudios observacionales han investigado los niveles de sST2 en la DM2 [19, 20], los datos sobre su función pronóstica se limitan a períodos de seguimiento cortos, y su valor incremental sobre los biomarcadores cardíacos establecidos (BNP y cTn) no se ha estudiado de forma exhaustiva. juzgado.

El objetivo principal del presente estudio fue investigar la asociación de alta sensibilidad (hs)-cTnI, N-terminal (NT)-proBNP y sST2, solos o en combinación, con todas las causas de mortalidad y desarrollo de complicaciones diabéticas. incluyendo MACE, en pacientes con DM2. Además, nuestro objetivo fue comparar los niveles de estos biomarcadores entre pacientes con DM2 y sujetos control sanos y evaluar sus correlaciones con variables que evalúan el control de la glucosa en sangre, el daño orgánico y las características clínicas de la DM2.

Las muestras se recuperaron de una cohorte publicada previamente compuesta por 568 pacientes con DM2 y 618 controles presumiblemente sanos [21]. Los pacientes y los controles fueron reclutados en el Departamento de Enfermedades Metabólicas y Diabetología del IRCCS INRCA entre mayo de 2003 y noviembre de 2006. Todos los pacientes con DM2 (edad media = 67 años, IQR 61–72 años) y 115 seleccionados al azar de la misma edad y sexo presumiblemente sujetos de control sanos (CTR) (edad media = 68 años, IQR 62-73 años) se incluyeron en la presente investigación. La DM2 se diagnosticó de acuerdo con los criterios de la ADA, es decir, pacientes que tenían una HbA1C ≥ 6,5 % o glucosa en sangre en ayunas ≥ 126 mg/dl o niveles de glucosa en sangre a las 2 h ≥ 200 mg/dl después de la SOG, o una glucosa en sangre aleatoria ≥ 200 mg/ dl cuando hay síntomas graves de diabetes [22]. Los criterios de inclusión para pacientes con diabetes fueron IMC < 40 kg/m2, edad entre 40 y 87 años, capacidad y voluntad para dar su consentimiento informado por escrito.

Los sujetos inscritos en el grupo CTR se sometieron a una evaluación médica que incluyó un historial completo y un examen clínico. Los sujetos con antecedentes clínicos de enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular y enfermedades vasculares periféricas fueron excluidos del estudio. La hipertensión se definió como una presión arterial sistólica > 140 mm Hg y/o una presión arterial diastólica > 90 mm Hg. Los sujetos con antecedentes positivos de diabetes mellitus o glucosa en sangre en ayunas ≥ 126 mg/dl después de la confirmación en la repetición de la prueba se consideraron diabéticos y se excluyeron. Las muestras de sangre en ayunas de todos los sujetos se procesaron para obtener suero y se almacenaron a -80 °C.

El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del hospital IRCCS INRCA (Aprobación No. 34/CdB/03). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada participante de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki.

Todas las muestras de suero se examinaron en busca de hemólisis antes del análisis. Los niveles séricos de sST2 se evaluaron en un analizador Atellica® CH 930 (Siemens Healthineers, Alemania) utilizando el inmunoensayo turbidimétrico con perlas de látex Sequent-IA™ ST2 Assay (Critical Diagnostics, Estados Unidos), actualmente disponible en Europa con la marca CE-IVD y destinado para ser presentado para la revisión de la FDA de EE.UU. El ensayo utiliza el mismo par de anticuerpos monoclonales que se utilizan en el ensayo Presage® ST2 aprobado por la FDA (Critical Diagnostics). El rango de linealidad es de 15 a 300 ng/ml, los CV intraensayo e interensayo son del 6,5 % y el 8,6 %, respectivamente, a una concentración de sST2 de 26 ng/ml. A una concentración de sST2 de 75 ng/mL, los valores CV son 2,8% y 3,8% respectivamente. Se evaluaron hs-cTnI y NT-proBNP en suero en un analizador químico automatizado Dimension Vista® 1500 utilizando los ensayos de troponina I de alta sensibilidad (TNIH) y NT-proBNP (PBNP) Dimension Vista® (Siemens Healthineers, Alemania) basados en LOCI® tecnología. Para el ensayo TNIH, el límite de blanco (LoB), el límite de detección (LoD) y el límite de cuantificación (LoQ) son 1,0 ng/L, 2,0 ng/L y 3,0 ng/L, respectivamente. El rango de linealidad informado por el fabricante es de 3,0 a 25 000,0 ng/L. Los percentiles 99 determinados para el suero son 51,1 ng/L para mujeres y 74,9 ng/L para hombres. Para el ensayo PBNP, el LoB, LoD y LoQ son 0,2 ng/L, 0,8 ng/L y 5,0 ng/L. El rango de linealidad informado por el fabricante es de 5,0 a 35 000,0 ng/L. Para comparar los métodos de hs-cTnI, se evaluó un subgrupo de muestras de suero en un analizador de inmunoensayo Architect i1000SR utilizando el ensayo de troponina I de alta sensibilidad ARCHITECT STAT (Abbott Diagnostics, Illinois, EE. UU.). El LoB, LoD y LoQ son 0,7–1,3 ng/L, 1,1–1,9 ng/L y 1,5–2,9 ng/L, respectivamente. El rango de linealidad informado por el fabricante es de 3,0 a 25 000,0 ng/L. Los percentiles 99 determinados para el plasma con heparina de litio son 53,7 ng/L para mujeres y 78,5 ng/L para hombres. El fabricante recomienda los siguientes puntos de corte para estratificar el riesgo de enfermedad CV en individuos asintomáticos: hombres, bajo, < 6 ng/mL, moderado, 6-12 ng/mL, alto > 12 ng/mL; mujeres, bajo, < 4 ng/mL, moderado, 4–10 ng/mL, alto > 10 ng/mL.

Los eventos de resultado se midieron como nueva aparición de MACE (en pacientes sin antecedentes de MACE en el momento de la inscripción), complicaciones de DM2 (en pacientes sin antecedentes de complicaciones de DM2 en el momento de la inscripción) y mortalidad por todas las causas. MACE se definió como la ocurrencia no fatal de infarto de miocardio, paro cardíaco, shock cardiogénico, arritmia potencialmente mortal o accidente cerebrovascular. Además, se evaluó un criterio de valoración compuesto de MACE y mortalidad por todas las causas. La información de seguimiento sobre los resultados se recopiló de los registros médicos desde la fecha de inscripción (mayo de 2003 a noviembre de 2006) hasta el último día de seguimiento (31 de diciembre de 2019). Específicamente, se recopiló información de seguimiento sobre el IMC, el control de la glucosa en sangre (HbA1c), la función renal (TFGe, proporción de albúmina/creatinina en orina) y el desarrollo de complicaciones de la DM2, incluidos los MACE.

De todos los participantes se recopiló información sobre signos vitales, datos antropométricos, historial médico, conductas, ejercicio y tratamientos concomitantes. El recuento de células sanguíneas y las variables bioquímicas se evaluaron mediante procedimientos estándar en todos los sujetos. La tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) se calculó según la ecuación CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) basada en la creatinina sérica, la edad, el sexo y el origen étnico. La presencia de complicaciones diabéticas se estableció como se describió previamente [23]. La retinopatía diabética se evaluó por fundoscopia a través de pupilas dilatadas y/o angiografía de fluorescencia; la nefropatía incipiente se definió como una tasa de excreción urinaria de albúmina > 30 mg/24 hy un aclaramiento de creatinina normal; la neuropatía se estableció por electromiografía; la cardiopatía isquémica se definió por la historia clínica y/o alteraciones electrocardiográficas isquémicas; la enfermedad arterial periférica, incluida la aterosclerosis obliterante y la enfermedad cerebrovascular según los antecedentes, se definió con exámenes físicos y velocimetría Doppler. Al inicio del estudio, 103 pacientes estaban afectados por neuropatía, 53 por enfermedad vascular aterosclerótica, 84 por eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), 74 por nefropatía y 156 por retinopatía.

Las variables continuas se informaron como media y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico en función de su distribución (evaluadas mediante la prueba de Shapiro-Wilk). Para el análisis, las concentraciones de biomarcadores por debajo del LoQ se reemplazaron con el LoQ dividido por la raíz cuadrada de 2. Para comparar los biomarcadores cardíacos séricos entre los grupos, se utilizaron la prueba U de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis seguida de la prueba post-hoc de Dunn. Las variables categóricas se compararon con la prueba de χ2. Se utilizó la correlación de Spearman para evaluar las correlaciones entre variables continuas. Se utilizó ANCOVA bidireccional para explorar las diferencias relacionadas con el sexo en los niveles séricos de los biomarcadores cardíacos entre los grupos. Se construyeron ANCOVA multivariantes utilizando concentraciones transformadas logarítmicamente de sST2, NT-proBNP y hs-cTnI como variables dependientes, complicaciones de la DM2 como factores y edad, sexo y HbA1c como covariables para identificar los factores asociados con las complicaciones y los tratamientos de la DM2. Se informan pruebas univariadas para comparaciones post-hoc. Las flechas indican aumento significativo de la variable dependiente con complicaciones/tratamientos. La asociación entre los niveles de biomarcadores cardíacos (sST2, NT-proBNP y Dimension Vista hs-cTnI) y los puntos finales de seguimiento se investigó mediante curvas de Kaplan-Meier y análisis de riesgos proporcionales de Cox (ajustado por sexo, edad, tabaquismo, hipertensión, duración de DM2, IMC, HbA1c, lípidos en sangre, eGFR y hs-CRP) con intervalos de confianza del 95 %. Se utilizaron regresiones logísticas para evaluar las asociaciones con los criterios de valoración que abarcan MACE, ya que la mayoría de los eventos no se pudieron datar con precisión. Los puntos de corte óptimos de sST2, hs-cTnI y NT-proBNP para predecir la supervivencia en pacientes con DM2 se calcularon utilizando el paquete Evaluate Cutpoints R [24]. Los biomarcadores se ajustaron al modelo como variables continuas o categorizadas. En función de los puntos de corte calculados, cada biomarcador se clasificó en bajo, medio y alto. Se asignó una puntuación de 1 a 3 al nivel de cada variable (1 = bajo, 2 = medio, 3 = alto, de acuerdo con los puntos de corte previamente definidos) y se sumaron los puntos asignados a cada uno de los tres biomarcadores para obtener un 'cardiac score', que osciló entre 3 y 9. Se realizó un análisis de sensibilidad mediante la evaluación de un subconjunto de 238 muestras de DM2 mediante el ensayo alternativo de troponina I de alta sensibilidad i-STAT de Abbott Architect. El análisis de riesgos proporcionales de Cox se realizó como se mencionó anteriormente e incluyó solo aquellas muestras analizadas con el método Architect hs-cTnI. Los resultados de los dos métodos se compararon mediante gráficos de Bland-Altman y la regresión de Passing-Bablok. Solo para la comparación de métodos, las concentraciones de hs-cTnI de Architect por debajo del LoQ de hs-cTnI de Dimension Vista se sustituyeron por el LoQ de Dimension Vista dividido por la raíz cuadrada de 2. Según los resultados del análisis de regresión multivariable de Cox, un nomograma para predecir 5- , la supervivencia a 10 y 15 años en diabetes tipo 2 se construyó utilizando el paquete "hdnom" (versión 6.0.0) para R [25]. Específicamente, se realizó en toda la muestra un modelo de regresión de Cox penalizado entrenado con un procedimiento LASSO adaptativo utilizando una validación cruzada de diez veces. El rendimiento del nomograma se evaluó en 100 muestras de arranque y en un conjunto de validación que incluía un tercio de las muestras originales. La eficacia predictiva se evaluó con calibración interna y externa y estadísticas de discriminación. La reclasificación se evaluó utilizando la mejora de reclasificación neta continua (NRI>0) [26]. La significación se aceptó como p < 0,05. Todos los datos se analizaron utilizando R (versión 4.1), el software Jamovi (versión 2.3.1) y el software SPSS 26.0 para Windows (SPSS Inc.; Chicago, IL, EE. UU.).

Se analizaron muestras de suero de un total de 683 sujetos, incluidos 568 pacientes con diabetes tipo 2 (T2DM) y 115 controles presumiblemente sanos (CTR) emparejados por edad y sexo. Las características iniciales de los sujetos se informan en la Tabla 1. Los dos grupos de sujetos fueron significativamente diferentes en una serie de variables relacionadas con los datos antropométricos, el perfil de lípidos y el control de la glucosa en sangre. Después de una mediana de seguimiento de 16,8 (RIC, 13,1-16,8) años, 202 pacientes fallecieron (35,6 %) y 7 pacientes (1,2 %) se perdieron durante el seguimiento. El tiempo medio de supervivencia fue de 14,3 (IC 95% 13,9-14,7) años. En el momento de la inscripción, 309 (54,4%) pacientes tenían al menos una complicación. Entre 259 pacientes (45,6 %) con DM2 sin complicaciones en el momento de la inscripción, 159 pacientes (61,4 %) desarrollaron al menos una complicación. La supervivencia fue mayor en los pacientes con DM2 sin complicaciones en comparación con los pacientes con al menos una complicación (prueba de rango logarítmico, p < 0,001; archivo adicional 1: figura S1).

La mediana de los niveles séricos de sST2 (21,8 frente a 19,1 ng/mL, p < 0,0001) y hs-cTnI (6,1 frente a 5,7 ng/L, p = 0,0077) fueron más altos en pacientes con DM2 en comparación con CTR, mientras que no se observaron diferencias significativas para NT- proBNP (62 vs. 69 ng/L, p = 0,453) (fig. 1A). Como era de esperar, las distribuciones de las concentraciones estaban muy sesgadas hacia la derecha (coeficiente de asimetría, sST2 = 5,33, hs-cTnI = 9,38, NT-proBNP = 5,64; Archivo adicional 1: Figura S2). Por lo tanto, para los análisis posteriores, las tres variables se transformaron logarítmicamente. Las concentraciones crudas y transformadas se informan en el archivo adicional 1: Tabla S1.

Una comparación de sST2 en suero, Dimension Vista hs-cTnI y NT-proBNP entre controles sanos (CTR) y pacientes con diabetes tipo 2 (T2DM). Los datos son mediana e IQR. Valores de p para la prueba U de Mann-Whitney. B Distribución de sST2 transformada logarítmicamente, hs-cTnI y NT-proBNP entre CTR y pacientes con diabetes no complicada (T2DM-NC) o complicada (T2DM-C). Valores de p para las pruebas post-hoc de Dunn. C sST2, hs-cTnI y NT-proBNP transformados logarítmicamente en CTR, T2DM-NC y T2DM-C agrupados según el sexo. Valores de p para la prueba de Tukey post-hoc después de ANOVA de dos vías.

Cuando se categorizó a los pacientes con DM2 según la presencia de complicaciones, ln(sST2) siguió una tendencia creciente, con los valores más altos en el grupo de DM2 con complicaciones (DM2-C) (p < 0,001). Se observó un aumento significativo de los valores de ln(cTnI) en pacientes con DM2-C en comparación con pacientes con DM2 sin complicaciones (DM2-NC) (p < 0,001) y CTR (p = 0,026), mientras que no se observaron diferencias significativas entre DM2-NC y CTR (p = 0,466). En cuanto al NT-proBNP, sus niveles fueron superiores en CTR frente a DM2-NC (p = 0,040) y en DM2-C frente a DM2-NC (p < 0,001). Los niveles de cada biomarcador en los grupos se muestran en la Fig. 1B. Al explorar las diferencias específicas del sexo, observamos que ln(sST2) era mayor en los hombres con DM2 (ANOVA de dos vías, p < 0,001). Por otro lado, la ln (NT-proBNP) fue significativamente mayor en mujeres (p = 0,008), y no se observaron diferencias significativas relacionadas con el sexo para la ln (cTnI) (p = 0,071) (fig. 1C).

Luego exploramos las correlaciones entre los tres biomarcadores cardíacos, expresados como ln, y las variables bioquímicas disponibles. Como era de esperar, los tres biomarcadores mostraron un grado significativo de correlación recíproca, con hs-cTnI y NT-proBNP con el coeficiente de correlación más alto (rho de Spearman = 0,47, p < 0,001). Los gráficos de correlación de la Fig. 2 resumen los coeficientes de correlación de Spearman para cada par de variables en los grupos CTR y T2DM. La matriz de correlación completa está disponible como Archivo adicional 1: Tabla S2. En particular, hs-cTnI y NT-proBNP, pero no sST2, mostraron una correlación positiva significativa con la edad. Estas correlaciones con la edad fueron particularmente evidentes en sujetos CTR (hs-cTnI, ρ = 0,29, p = 0,001; NT-proBNP, ρ = 0,59, p < 0,001), mientras que se observaron correlaciones más débiles en pacientes con DM2 (hs-cTnI, ρ = 0,26, p < 0,001;NT-proBNP, ρ = 0,49, p < 0,001). Solo hs-cTnI y NT-proBNP mostraron una correlación positiva significativa con la duración de la enfermedad. En particular, sST2 fue el único biomarcador que mostró un patrón significativo de correlaciones positivas con variables relacionadas con el control de la glucosa en sangre, incluida la glucosa en ayunas, la HbA1c y el índice HOMA, y las pruebas de función hepática en la DM2. Además, se observaron correlaciones positivas de sST2 y hs-cTnI con el índice cintura-cadera en DM2. Los niveles de hs-cTnI y NT-proBNP aumentaron con el empeoramiento de la función renal, mientras que hs-cTnI y, en menor medida, NT-proBNP, mostraron un patrón claro de asociación con el perfil lipídico, con correlaciones inversas con LDL-C y colesterol total. En cuanto al estado inflamatorio sistémico, los tres biomarcadores se relacionaron directamente con la PCR-us y el % de neutrófilos, e inversamente con el % de linfocitos. NT-proBNP también estuvo directamente relacionado con IL-6 y fibrinógeno. En particular, sST2 y NT-proBNP se relacionaron positivamente con la concentración plasmática de GDF-15, un biomarcador innovador de insuficiencia cardíaca [27] que evaluamos previamente en un subgrupo de pacientes [28].

Gráficos de correlación de Spearman para sujetos CTR y pacientes con DM2. La intensidad del color depende de la magnitud de la correlación. Las correlaciones no significativas se cruzan.

Para explorar el efecto de cada complicación y tratamiento de la DM2 en los niveles de sST2, hs-cTnI y NT-proBNP, se calcularon múltiples pruebas MANCOVA seguidas de ANOVA unidireccional con pruebas post-hoc de Tukey después del ajuste por edad, sexo y HbA1c (Archivo adicional 1: Tabla S3). Los niveles de NT-proBNP fueron más altos en pacientes con cualquiera de las complicaciones, la hs-cTnI fue más alta en todas las complicaciones de la DM2 excepto en la nefropatía. En particular, los niveles de sST2, que eran más altos en la DM2 complicada, no se vieron afectados por la presencia de complicaciones específicas. En cuanto a los tratamientos de DM2, se observaron niveles más altos de los tres biomarcadores en pacientes en tratamiento con insulina.

Posteriormente, nuestro objetivo fue evaluar si sST2, hs-cTnI y NT-proBNP, solos o en combinación, podían predecir la supervivencia a 15 años en pacientes con DM2 y si se sumaban significativamente a un modelo de referencia que incluía los datos clínicos y bioquímicos más relevantes. predictores, es decir, sexo, edad, tabaquismo, hipertensión, duración de la DM2, IMC, HbA1c, lípidos en sangre, eGFR y hs-CRP, utilizando los métodos de regresión de Cox univariable y multivariable y de Kaplan-Maier. Primero, sST2, hs-cTnI y NT-proBNP se clasificaron en 3 grupos (es decir, bajo, medio y alto). Los puntos de corte para los pacientes con DM2, calculados para maximizar las diferencias en la predicción de supervivencia entre los grupos, fueron los siguientes: sST2; bajo, < 16,5 ng/mL; alto, ≥ 32,0 ng/mL; hs-cTnI; bajo, < 4,2 ng/L; alta, ≥ 7,8 ng/L; NT-proBNP; bajo, < 89 ng/L; alta, ≥ 337 ng/L.

Todos los biomarcadores cardíacos mostraron correlaciones significativas con la mortalidad por todas las causas en la DM2 en el análisis univariado (Tabla 2). Las regresiones múltiples de Cox, ajustadas por los factores de confusión, revelaron una asociación significativa entre la sST2 y la mortalidad en pacientes con DM2 (estadística C del modelo = 0,729, IC del 95 %: 0,696–0,762). Específicamente, los pacientes con niveles altos de sST2 tenían un riesgo de muerte tres veces mayor en comparación con los pacientes con niveles séricos bajos. De manera similar, se observó un aumento del riesgo en pacientes con niveles elevados de hs-cTnI (estadística C = 0,729, IC del 95 % 0,694 –0,764). Con respecto a NT-proBNP (estadística C = 0,741, IC del 95 %: 0,706–0,776), las personas con niveles intermedios y más altos tenían un riesgo de muerte de aproximadamente 1,5 y 3 veces mayor, respectivamente. Las curvas de Kaplan-Meier correspondientes se muestran en la Fig. 3A, B, C

Estimaciones de supervivencia de Kaplan-Meier para A sST2, B Dimension Vista hs-cTnI, C NT-proBNP, D 'Cardiac score'. Modelos ajustados por sexo, edad, tabaquismo, hipertensión, duración de la DM2, IMC, HbA1c, lípidos en sangre, eGFR y hs-CRP

Para mejorar la precisión predictiva de los tres biomarcadores, asignamos una puntuación al nivel de cada marcador (1 = bajo, 2 = medio, 3 = alto, según los límites definidos previamente) y calculamos una medida general, que va de 3 a 9, sumando las puntuaciones asignadas a cada variable. La 'puntuación cardíaca' combinada se asoció de forma independiente con el riesgo de mortalidad por todas las causas (estadística C = 0,739, IC del 95 %: 0,706–0,772), y los pacientes en la categoría 'intermedia' tenían un riesgo de muerte aproximadamente dos veces mayor y los pacientes en la categoría 'alta' con un riesgo de muerte 3,5 veces mayor (Tabla 2). Las curvas de Kaplan-Meier correspondientes se muestran en la figura 3D. Además, al considerar la "puntuación cardíaca" como una variable continua, cada punto de aumento se asoció con un aumento significativo del riesgo de muerte (HR: 1,35, IC del 95 %: 1,19–1,53). Los tres biomarcadores, así como la puntuación cardíaca, mejoraron la estadística C del modelo de referencia (Archivo adicional 1: Tabla S4). Los NRI continuos y libres de categorías > 0 del modelo predictivo obtenidos al agregar los biomarcadores cardíacos como variables categóricas al modelo clásico de factores de riesgo fueron 0,402 (95 % IC 0,093–0,717), 0,302 (95 % IC 0,105–0,493) y 0,335 (IC 95 % 0,081–0,586) a los 5, 10 y 15 años de seguimiento, respectivamente.

La puntuación combinada también se probó con el criterio de valoración compuesto de muerte por todas las causas o MACE en pacientes con DM2 sin antecedentes de MACE. Una regresión logística binomial, ajustada por sexo, edad, IMC, HbA1c, lípidos en sangre, eGFR y hs-CRP, reveló que la puntuación se asocia con mayores probabilidades de mortalidad por todas las causas o MACE (para un aumento de 1 punto, O: 1,34, IC del 95 %: 1,11–1,62) (Archivo adicional 1: Tabla S5). El gráfico de la figura 4A muestra la probabilidad de desarrollar el resultado según la puntuación, mientras que la curva ROC del modelo (sensibilidad, 75,8 %; especificidad, 62,8 %; AUC: 0,770) se muestra en la figura 4B. Ninguno de los biomarcadores, ni la combinación de ellos, se asoció con un mayor riesgo de desarrollar cada complicación de DM2 (datos no mostrados).

Un gráfico de medias marginales que muestra la probabilidad de desarrollar el criterio de valoración compuesto de muerte o MACE en pacientes con DM2 según el modelo de regresión logística que incluye la "puntuación cardíaca" como predictor (IC del 95 % en gris). B Curva ROC para el modelo de regresión logística.

Como análisis de sensibilidad adicional, se analizó un subconjunto de 238 muestras de DM2 con el ensayo de troponina I de alta sensibilidad i-STAT de Abbott Architect, que recibió la autorización de la CE para la predicción de MACE en personas sin signos clínicos de enfermedad cardíaca. La distribución de las concentraciones de hs-cTnI se muestra en el archivo adicional 1: Figura S3A. Las concentraciones de hs-cTnI oscilaron entre 1,1 y 67,6 ng/L. La concentración media de hs-cTnI fue de 8,8 ng/L, la mediana de la concentración fue de 5,8 ng/L (IQR 3,9–9,2 ng/L). Una comparación de los dos ensayos de hs-cTnI utilizando una regresión de Passing-Bablok reveló un buen grado de correlación (y = 0,13 + 0,94 x, IC del 95 % pendiente 0,83–1,07, IC del 95 % intercepción − 0,47–0,55); Archivo adicional 1: Figura S3B). El análisis de Bland-Altman reveló un sesgo medio de 3,7 ng/L (IC del 95 %: 1,3–6,2 ng/mL) a favor del ensayo Dimension Vista. El porcentaje de sesgo fue del 7,7%. El límite inferior de concordancia (LLA) fue de -34,0 ng/L y el límite superior de concordancia (ULA) fue de 41,4 ng/L (Archivo adicional 1: Figura S3C). Después de filtrar las muestras con una media de los dos ensayos > 40 ng/L (resultando n = 224), se observó un sesgo no significativo de 0,2 ng/L (IC del 95 %: -0,8–1,1). El porcentaje de sesgo fue del 2,4 %, y LLA y ULA fueron -13,7 ng/L y 14,0 ng/L, respectivamente (Archivo adicional 1: Figura S3D).

También se probó la capacidad del ensayo Architect hs-cTnI para predecir la supervivencia en pacientes con DM2. En primer lugar, se calcularon dos puntos de corte, es decir, 4,4 ng/L y 7,5 ng/L en función del mejor rendimiento predictivo. Por lo tanto, hs-cTnI, recodificada como una variable categórica (baja, media, alta), se ajustó al modelo de regresión de Cox ajustado, que se calculó solo en aquellas muestras que se evaluaron con el método Architect. De manera similar al ensayo Dimension Vista hs-cTnI, se observó un mayor riesgo de muerte en pacientes con niveles altos de hs-cTnI-AB (≥ 7,5 ng/L) en comparación con pacientes con niveles bajos (< 4,4 ng/L) (HR: 2,97, IC del 95 %: 1,52–5,79), mientras que no se observó un aumento del riesgo de mortalidad en pacientes con niveles intermedios (archivo adicional 1: tabla S6). Curiosamente, también cuando los pacientes con DM2 se estratificaron según las categorías de riesgo específicas del sexo proporcionadas por el fabricante, se confirmó un riesgo de mortalidad significativamente mayor para los pacientes en la categoría de alto riesgo (HR: 2,10, IC del 95 %: 1,11–4,00).

Según los resultados de los modelos de regresión de Cox, se calculó un modelo de regresión LASSO adaptativo y un análisis de regresión de Cox multivariado para predecir la supervivencia a los 5, 10 y 15 años en la diabetes tipo 2 según las siguientes variables: edad, sexo, HbA1c, eGFR , lípidos en sangre, hs-CRP y los biomarcadores cardíacos sST2, Dimension Vista hs-cTnI y NT-proBNP como variables categóricas. Para este propósito, la muestra se dividió aleatoriamente en conjuntos de datos de entrenamiento (n = 375) y validación (n = 186), con proporciones aproximadamente iguales de personas fallecidas. El sexo, la TFGe y los lípidos sanguíneos se excluyeron mediante el procedimiento LASSO. La figura 5A presenta el modelo en forma de nomograma que proporciona las probabilidades de supervivencia a largo plazo correspondientes a una puntuación total particular. La puntuación total de un paciente se obtiene sumando las puntuaciones de cada uno de los siete predictores. La validación interna con remuestreo de arranque realizado en el conjunto de datos de entrenamiento mostró que las AUC para el nomograma de predicción de mortalidad por todas las causas fueron 0.685, 0.770 y 0.758 a los 5, 10 y 15 años respectivamente (Archivo adicional 1: Figura S4A), mientras que las AUC para el el conjunto de datos de validación fueron 0,760, 0,772 y 0,795 a los 5, 10 y 15 años respectivamente (Fig. 5B). Los gráficos de calibración internos y externos revelaron un buen acuerdo y correlación entre los valores observados y predichos (Archivo adicional 1: Figura S4B). En base al perfil de riesgo predicho por el nomograma, se generaron 4 grupos homogéneos de pacientes y se construyeron las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier (fig. 5C). La prueba de rango logarítmico confirmó que las curvas de supervivencia de los pacientes agrupados según la puntuación de riesgo de mortalidad basada en el nomograma eran significativamente diferentes (p = 7,9 × 10–26).

Un nomograma para predecir la supervivencia global en pacientes con diabetes tipo 2. Los puntos asignados a cada variable se suman para obtener la puntuación total y se puede trazar una línea vertical para obtener la probabilidad de supervivencia correspondiente. B Rendimiento del modelo basado en el conjunto de datos de validación externa. Se muestran las áreas bajo la curva (AUC) del modelo en cada año. C Función de supervivencia de Kaplan-Meier para pacientes con diabetes tipo 2 según los cuartiles de la puntuación de riesgo de mortalidad basada en el nomograma

En nuestro estudio retrospectivo, observamos que sST2 y, en menor medida, NT-proBNP, siguieron una tendencia creciente de pacientes con TRC a DM2 con al menos una complicación (DM2-C). Por otro lado, un aumento en los niveles de hs-cTnI, evaluados mediante el método Dimension Vista, fue evidente solo en T2DM-C. Estudios observacionales previos mostraron la asociación de sST2 con T2DM, aunque se informaron resultados contradictorios con respecto a la gravedad de la enfermedad en términos de complicaciones. Fousteris et al. mostró que sST2 era mayor en pacientes con DM2 en comparación con controles sanos, sin embargo, no se observó diferencia para los pacientes con DM2 agrupados según la presencia de disfunción diastólica del ventrículo izquierdo [29]. Estos resultados fueron confirmados por una evaluación más amplia de la sST2 sérica en 3'450 participantes de la cohorte de descendientes del Framingham Heart Study Offspring [30]. En particular, sST2 fue el único biomarcador que mostró una asociación clara con el control de la glucosa en sangre en la DM2, en particular una correlación directa con la glucosa en ayunas, la HbA1c y el índice HOMA, en línea con informes anteriores sobre cohortes más pequeñas de DM2 [20] y sanos [ 31] individuos. Además, se observó un patrón exclusivo de correlaciones positivas entre sST2 y marcadores de función hepática, como AST, ALT, gamma-GT y ALP en pacientes con DM2. En la enfermedad hepática, como se observa durante la fibrosis hepática y la hepatitis B [32], los hepatocitos estresados liberan IL-33, que se demostró que protege a los hepatocitos reprimiendo simultáneamente la expresión de genes proapoptóticos y activando genes antiapoptóticos [33]. Por lo tanto, es concebible que en pacientes con DM2 los altos niveles de sST2 puedan atenuar esta vía, acelerando así la acumulación de daño hepático relacionado con la resistencia a la insulina.

En cuanto a la función renal, observamos niveles elevados de hs-cTnI y NT-proBNP con la disminución de la eGFR, y niveles más altos de este último en la nefropatía diabética, de acuerdo con varios informes previos [34,35,36]. Si bien la acumulación de NT-proBNP con el empeoramiento de la función renal plantea una limitación intrínseca de este biomarcador, se demostró que la disminución de la función renal durante la terapia para la insuficiencia cardíaca aguda descompensada se asocia con mejores resultados siempre que los niveles de NT-proBNP estén disminuyendo, lo que respalda la incorporación del biomarcador de IC congestiva como guía para interpretar las disminuciones agudas de la función renal entre los pacientes ingresados por IC aguda descompensada [37]. Por el contrario, la sST2 no se asoció con la función renal ni con la presencia de nefropatía diabética. Esta peculiar característica allanó el camino para estudios que evaluaran la relevancia pronóstica de la sST2 en pacientes con insuficiencia renal. De hecho, se demostró que sST2 es un marcador pronóstico independiente [38, 39] y un predictor de IC incidente en pacientes con enfermedad renal crónica [40].

Al explorar complicaciones específicas de la DM2, NT-proBNP y hs-cTnI se asociaron con neuropatía, enfermedad vascular aterosclerótica y retinopatía, independientemente de la edad, el sexo y el control de la glucosa en sangre. Curiosamente, la asociación entre hs-cTnI y la neuropatía diabética fue investigada por un estudio reciente que muestra que hs-TnT se relaciona negativamente con la integridad del nervio ciático y se correlaciona positivamente con la puntuación de discapacidad de la neuropatía [41]. NT-proBNP y hs-cTnI fueron más altos en pacientes con antecedentes de MACE, lo que confirma la integridad de las muestras después del almacenamiento y la validez de la información anamnésica.

Realizamos una evaluación longitudinal de pacientes con DM2 para evaluar si los biomarcadores cardíacos sST2, Dimension Vista hs-cTnI y NT-proBNP estaban asociados con la mortalidad por todas las causas a los 15 años y el desarrollo de MACE y ajustamos el modelo general en un nomograma para predecir Supervivencia a 5, 10 y 15 años. En particular, los tres biomarcadores predijeron la mortalidad de forma independiente después del ajuste de los factores de riesgo CV más relevantes. Específicamente, los pacientes con sST2 sérica ≥ 32 ng/ml tenían un riesgo de muerte 2,8 veces mayor en comparación con los pacientes con sST2 < 16,5 ng/ml. Los dos valores de corte se calcularon para maximizar la importancia de la predicción. En particular, nuestro límite para identificar a las personas con mayor riesgo fue similar al límite de 35 ng/mL identificado para la predicción de malos resultados en la insuficiencia cardíaca crónica [42]. Si bien hay varios informes disponibles sobre el valor pronóstico de sST2 en pacientes con ECV establecida, hasta donde sabemos, este es el primer estudio que evalúa el valor pronóstico a largo plazo de sST2 en pacientes con DM2. Los datos del Registro de aterosclerosis de Tor Vergata mostraron que los niveles altos de sST2 predicen la mortalidad por todas las causas y CV en una cohorte de 399 pacientes con enfermedad aterosclerótica (mediana de seguimiento de 75 meses), incluidos sujetos con intolerancia a la glucosa de DMT2, que tenían la niveles más altos de sST2 [20]. Un estudio de seguimiento a corto plazo (180 días) en pacientes con DM2 y EH mostró que los niveles de sST2 > 54 ng/mL se asociaron con un mayor riesgo de muerte y rehospitalización por causas cardiovasculares [43]. Otro estudio mostró que los niveles plasmáticos de sST2 ≥ 19 ng/mL predijeron significativamente el desarrollo de MACE y otros criterios de valoración CV en pacientes con CAD después de ajustar por edad, sexo y presencia de DMT2 [19].

Como era de esperar, nuestros datos confirmaron que también NT-proBNP y hs-cTnI se asociaron de forma independiente con la mortalidad por todas las causas en la DM2, aunque la asociación con hs-cTnI se perdió en el modelo que abarca los tres biomarcadores. Se demostró que NT-proBNP es tan discriminatorio como un modelo de 20 variables clínicas y de laboratorio tradicionales en la predicción de muerte y eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo con DM2 [44]. Un análisis secundario del ensayo ADVANCE mostró que NT-proBNP y hs-cTnT estaban fuertemente asociados con un mayor riesgo de MACE y muerte durante un período de seguimiento de 5 años, incluso después de un ajuste extenso para predictores clínicos establecidos y emergentes de resultado en T2DM [45]. Finalmente, tras la observación de que cada uno de estos biomarcadores estaba relacionado con características bioquímicas específicas de la enfermedad, calculamos una "puntuación cardíaca" combinada sumando los puntos atribuidos al nivel de cada biomarcador (bajo, medio o alto). Cabe destacar que la puntuación obtenida fue un predictor independiente significativo de mortalidad en la DM2. Los pacientes con una puntuación ≥ 8, que corresponde a al menos dos biomarcadores en los valores más altos, tenían un riesgo de muerte 3,6 veces mayor, mientras que el riesgo aumentaba 1,8 veces en pacientes con una puntuación entre 5 y 7. La puntuación también se asoció de forma independiente con el criterio de valoración compuesto determinado por la mortalidad por todas las causas y MACE en pacientes con DM2 sin antecedentes de MACE. Si bien este enfoque combinado se ha informado ampliamente para la estratificación pronóstica de pacientes con ECV establecida [46,47,48], hasta el momento no hay datos disponibles en cohortes clínicamente heterogéneas de pacientes con DM2.

Finalmente, la comparación de dos métodos diferentes de hs-cTnI, es decir, los ensayos Dimension Vista® y Architect i-Stat, reveló una buena concordancia, con un sesgo insignificante para las concentraciones medias de hs-cTnI por debajo de 40 ng/mL, como se observó en > 90% de las muestras analizadas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que previamente se informaron diferencias significativas entre los dos métodos de hs-cTnI utilizados en este estudio, en relación con el diseño analítico de los sistemas inmunométricos, el rendimiento analítico y la concentración de biomarcadores medidos, en particular en términos del percentil 99. valores [49]. Estas diferencias en las características analíticas y el rendimiento clínico entre los inmunoensayos Architect y Siemens impiden una buena armonización de las concentraciones de biomarcadores medidas, a menos que se apliquen procedimientos de recalibración específicos [50]. Por estas razones, las concentraciones de hs-cTnI obtenidas con diferentes métodos se analizaron por separado en este estudio. El ensayo de Architect, cuando se consideró como una variable categórica, se asoció con la mortalidad en la DM2, y los individuos del grupo con los niveles más altos mostraron un riesgo de muerte 3 veces mayor. Nuestro estudio confirma los resultados de la evaluación de hs-cTnI utilizando el ensayo Architect en un subconjunto de 1'704 pacientes con DM2 del estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), que mostró que hs-cTnI se asoció de forma independiente y mejoró significativamente el modelo discriminación por cualquier causa y riesgo de mortalidad cardiovascular [51].

El presente estudio tiene limitaciones que es necesario abordar. En primer lugar, ninguno de los pacientes recibió tratamiento con los nuevos fármacos antidiabéticos en el momento de la inscripción, y su adopción progresiva durante el período de seguimiento podría haber tenido un impacto significativo en los resultados. En segundo lugar, los objetivos de glucemia y lípidos se cumplieron con el tiempo, lo que afectó la carga de factores de riesgo CV en nuestros pacientes. En tercer lugar, no se disponía de información intermedia sobre el grado de control glucémico y sobre las variables bioquímicas relacionadas con las complicaciones de la DM2 (p. ej., la proporción de albúmina/creatinina en orina), así como sobre el resultado de mortalidad para los sujetos CTR. Sin embargo, los pacientes con DM2 inscritos fueron seguidos constantemente por un centro dedicado, con un fuerte cumplimiento de los últimos estándares de atención y con monitoreo periódico para el desarrollo de complicaciones, como lo confirma la proporción muy pequeña de pacientes perdidos durante el seguimiento (1,2 %). ). Es importante destacar que la información anamnésica sobre el historial previo de MACE y medicamentos CV estaba disponible en el momento de la inscripción. Las muestras se recolectaron y almacenaron a -80 °C durante todo el período de seguimiento y las alícuotas de suero dedicadas se usaron solo para el presente estudio. En cuanto al seguimiento de los sujetos CTR, en un futuro próximo se recopilará información sobre la supervivencia y las causas de muerte, lo que nos permitirá evaluar cómo afecta la DM2 a la capacidad de los biomarcadores cardíacos para predecir la supervivencia.

Los hallazgos del presente estudio confirmaron que sST2, hs-cTnI y NT-proBNP están asociados con la mortalidad y la aparición de MACE en pacientes con diabetes tipo 2. Su capacidad para rastrear diferentes características de la enfermedad, incluida la resistencia a la insulina y los trastornos metabólicos asociados, y su valor aditivo para predecir la supervivencia respaldan su evaluación de rutina en el seguimiento de pacientes con DM2. Además, la capacidad de superar en parte algunas de las limitaciones de los biomarcadores cardíacos convencionales y la disponibilidad de un ensayo totalmente automatizado con marca CE-IVD promueve la adopción de sST2 como biomarcador de riesgo CV en individuos sanos y en el contexto de enfermedades asociadas. con mayor riesgo CV.

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

Diabetes mellitus tipo 2

Cardiovascular

Péptido natriurético cerebral

Troponina cardiaca

Supresión soluble de la tumorigénesis 2

proBNP N-terminal

Control

Proporción urinaria de albúmina a creatinina

Eventos cardiovasculares adversos mayores

Insuficiencia cardiaca

Test oral de tolerancia a la glucosa

Tasa de filtración glomerular estimada

Mejora neta de reclasificación

Operador de selección y contracción mínima absoluta

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Ninguno.

Este trabajo fue apoyado por el Ministerio de Salud italiano (Ricerca Corrente a IRCCS INRCA) y la Università Politecnica delle Marche, Italia (RSA Grant a FO y ADP).

Jacopo Sabbatinelli y Angelica Giuliani han contribuido igualmente a este trabajo.

Departamento de Ciencias Clínicas y Moleculares, Universidad Politécnica de Marche, Via Tronto 10/A, 60126, Ancona, Italia

Jacopo Sabbatinelli, Angelica Giuliani, Giulia Matacchione, Maria Rita Rippo, Antonio Domenico Procopio & Fabiola Olivieri

Unidad de Medicina de Laboratorio, Hospital Universitario "Ospedali Riuniti", Via Conca 71, 60126, Ancona, Italia

Jacopo Sabbatinelli, Carla Campolucci, Artan Ceka y Marco Moretti

Dirección Científica, IRCCS INRCA, Ancona, Italia

Ana Rita Bonfigli

Clínica de Laboratorio y Medicina de Precisión, IRCCS INRCA, Ancona, Italia

Deborah Ramini, Antonio Domenico Procopio y Fabiola Olivieri

Departamento de Enfermedades Metabólicas y Diabetología, IRCCS INRCA, Ancona, Italia

Elena Tortato

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JS, MM y FO concibieron la idea y redactaron el manuscrito. AG, DR y GM realizaron el estudio clínico y los análisis de laboratorio de rutina. ARB recopiló información sobre el seguimiento de los pacientes. JS y AG analizaron los datos y las cifras preparadas. AC, CC, ET y MM revisaron el contenido intelectual del manuscrito. AR, FO y ADP supervisaron el proyecto y proporcionaron financiación. Los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Jacopo Sabbatinelli o Marco Moretti.

El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del hospital IRCCS INRCA (aprobación n.º 34/CdB/03) y se llevó a cabo de acuerdo con los principios contenidos en la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes incluidos en el estudio dieron su consentimiento informado por escrito.

No aplica.

Todos los autores declaran que no hay conflictos de intereses asociados con este manuscrito. Los autores declaran que no existen relaciones o actividades que puedan sesgar, o ser percibidas como sesgadas, en su trabajo.

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Comparación de los niveles séricos de sST2, hs-cTnI y NT-proBNP sin procesar y transformados logarítmicamente entre sujetos de control sanos (CTR) y pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). Los datos son medianas (RIC). Valores de p para la prueba U de Mann-Whitney. Tabla S2. Matriz de correlación entre variables clínicas/bioquímicas seleccionadas y sST2, hs-cTnI y NT-proBNP en suero en sujetos CTR (n=115) y T2DM (n=568). Tabla S3. Resultados del modelo MANCOVA en el que las concentraciones transformadas logarítmicamente de sST2, NT-proBNP y hs-cTnI se utilizaron como variables dependientes y cada complicación de la DM2 como factor. La edad, el sexo y la HbA1c se utilizaron como covariables. Se informan pruebas univariadas para comparaciones post-hoc. Las flechas indican aumento significativo de la variable dependiente con complicaciones/tratamientos. Tabla S4. Estadísticas C, con intervalos de confianza del 95 %, de los modelos de regresión de Cox para predecir la mortalidad por todas las causas en pacientes con DM2. Tabla S5. Modelo de regresión logística que predice la probabilidad de desarrollar el punto final compuesto de muerte o MACE en pacientes con DM2 sin antecedentes de MACE. Resumen del modelo, χ²=107, gl=12, p<0,001, R2 de Nagelkerke=0,284. Tabla S6. Resumen del análisis de regresión múltiple de Cox para los niveles de hs-cTnI de Architect, categorizados según los mejores puntos de corte (4,4 ng/l y 7,5 ng/l) y las categorías de riesgo cardiovascular definidas por el fabricante, para la predicción de supervivencia en pacientes con DM2. Se muestran los cocientes de riesgos instantáneos (HR) crudos, ajustados (por sexo, edad, tabaquismo, hipertensión, duración de la DM2, IMC, HbA1c, lípidos en sangre, TFGe y hs-CRP) y múltiples marcadores con intervalos de confianza del 95 %. Los predictores significativos están en negrita en la Figura S1. Estimaciones de supervivencia de Kaplan-Meier con intervalos de confianza del 95 % para pacientes con DM2 agrupados según la ausencia (No) o la presencia (Sí) de complicaciones de la DM2. Figura S2. Distribución de suero sST2, Dimension Vista hs-cTnI y suero NT-proBNP entre controles sanos (CTR) y pacientes con diabetes tipo 2 (T2DM). Figura S3. Un histograma que muestra la distribución de los niveles séricos de hs-cTnI de Architect sin procesar entre pacientes con diabetes tipo 2 (T2DM). B Regresión de Passing-Bablok entre los ensayos Siemens Dimension Vista TNIH y Abbott Architect i-STAT para la medición de hs-cTnI. La línea de regresión con un IC del 95 % se muestra en azul. La línea de identidad está en rojo. C–D Gráficas de Bland-Altman que muestran diferencias entre Dimension Vista TNIH y los ensayos Abbott's Architect i-STAT hs-cTnI para todas las muestras C y para valores medios de hscTnI <40 ng/L D. Niveles inferior y superior de concordancia con el IC del 95 % se muestran en rojo y verde, respectivamente. Figura S4. A Desempeño del modelo basado en la validación interna. Se muestra el área bajo las curvas (AUC) del modelo en cada año. La línea continua representa la media del AUC, la línea discontinua representa la mediana del AUC. El intervalo más oscuro en la gráfica muestra los cuantiles 25% y 75% de AUC, el intervalo más claro muestra el mínimo y el máximo de AUC. B Gráficas de calibración internas y externas que muestran la probabilidad de supervivencia a 15 años observada frente a la predicha para pacientes con diabetes tipo 2 agrupados según los cuartiles de riesgo. La línea diagonal gris representa la calibración perfecta

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Reimpresiones y permisos

Sabbatinelli, J., Giuliani, A., Bonfigli, AR et al. Valor pronóstico de ST2 soluble, troponina cardíaca de alta sensibilidad y NT-proBNP en diabetes tipo 2: un estudio retrospectivo de 15 años. Cardiovasc Diabetol 21, 180 (2022). https://doi.org/10.1186/s12933-022-01616-3

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Recibido: 03 Agosto 2022

Aceptado: 02 septiembre 2022

Publicado: 10 septiembre 2022

DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-022-01616-3

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