¿Son las hormonas las culpables de la alta tau en las mujeres?

10 mayo 2023

Una sorpresa revelada por las imágenes PET de tau fue que las mujeres tienden a acumular más nudos que los hombres en la misma etapa clínica de la enfermedad de Alzheimer. ¿Qué podría explicar esto? Algunos estudios previos insinuaron una causa hormonal y nuevos datos fortalecen esta teoría. En la edición de mayo de JAMA Neurology, los investigadores dirigidos por Rachel Buckley en el Hospital General de Massachusetts, Boston, informan que las mujeres con EA temprana cuya menopausia comenzó antes de los 46 años, o que habían comenzado tarde la terapia de reemplazo hormonal, tendían a tener más enredos que su comparación. grupos Los datos se hacen eco de hallazgos previos de un mayor riesgo de demencia en mujeres que comenzaron a tomar hormonas muchos años después de la menopausia.

"Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que muestra que el depósito de tau puede ser la base de la asociación preestablecida entre la intervención tardía de TH y la demencia por EA", escribieron los autores.

Aun así, las hormonas sexuales femeninas no son la historia completa (para una revisión, consulte Cui et al., 2023). Otros estudios han relacionado los enredos con genes ligados al cromosoma X, ya sea como factores de riesgo o de protección (noticias de agosto de 2020; noticias de octubre de 2022). Además, las respuestas de estrés específicas del sexo a través del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal del cuerpo también pueden influir en la patología de la EA. En el Brain del 2 de mayo, los investigadores dirigidos por John Cirrito y Carla Yuede en la Universidad de Washington en St. Louis informaron que el estrés impulsó la liberación de Aβ de las neuronas solo en ratones hembra. Los machos tenían un protector, llamado β-arrestina. Este tipo de estrés también se ha relacionado con la hiperfosforilación y agregación de tau.

Michelle Mielke, de la Universidad Wake Forest en Winston-Salem, Carolina del Norte, anotó que es probable que el mayor riesgo de las mujeres tenga múltiples causas. "Las hormonas contribuyen, pero hay muchos otros factores que difieren entre hombres y mujeres, como el riesgo cardiovascular y metabólico, y las respuestas al estrés y la depresión", dijo a Alzforum. La contribución relativa de cada uno sigue sin estar clara.

Hormonas y enredos. En múltiples regiones del cerebro, las mujeres que tuvieron una menopausia prematura (naranja) o temprana (azul) tuvieron más enredos que aquellas cuya menopausia comenzó después de los 45 años (negro). La asociación solo se mantuvo en presencia de placa amiloide (línea azul punteada). [Cortesía de Coughlan et al., JAMA Neurology, ©2023 American Medical Association, todos los derechos reservados.]

Estudios previos de imágenes de Buckley y otros han informado una patología de enredos más avanzada en mujeres que en hombres en una etapa determinada de EA (noticias de la conferencia de agosto de 2018; noticias de febrero de 2019; noticias de noviembre de 2019). Para averiguar si las hormonas jugaron un papel, Buckley y sus colegas extrajeron datos del Registro de Wisconsin para la Prevención del Alzheimer, un estudio observacional de adultos mayores cognitivamente sanos. La primera autora, Gillian Coughlan, comparó los datos de la exploración PET MK6240 tau entre 193 mujeres y 99 hombres. Su edad promedio era de 67 años, y 52 de ellos tenían amiloide positivo en PiB PET.

En WRAP, como en estudios anteriores, las mujeres tenían una señal PET de tau promedio más alta que los hombres de la misma edad en varias regiones del cerebro. Esta asociación entre sexo y enredos solo se observó en presencia de placas amiloides. Los autores calcularon el umbral necesario para ver este vínculo entre 19 y 38 centiloides; 24 se considera el umbral para la positividad de amiloide en todo el cerebro.

Sin embargo, la muestra era pequeña. Treinta y una mujeres en el estudio eran positivas para amiloide. Entre ellas, las seis mujeres cuya menopausia comenzó antes de los 46 años tenían peores ovillos en múltiples regiones del cerebro que las demás; los hallazgos fueron estadísticamente significativos.

Aproximadamente la mitad de las mujeres en WRAP habían usado terapia de reemplazo hormonal. Aquí, también, las mujeres positivas para amiloide con antecedentes de TRH tenían más enredos que las que no lo tenían. Este efecto fue principalmente en mujeres que habían comenzado la TRH más de cinco años después de la menopausia.

Esto coincide con datos anteriores. La gran Women's Health Initiative informó por primera vez sobre el vínculo entre la TH y la demencia (noticias de julio de 2002; noticias de noviembre de 2002; noticias de mayo de 2003), lo que provocó una caída masiva en el uso clínico de la TRH. Estudios posteriores refinaron esto, mostrando que cuando se administran temprano, las hormonas no hacen daño (noticias de junio de 2013; noticias de agosto de 2018).

En el presente artículo, Buckley y sus colegas informan que, además del efecto de enredo, ven que los mismos dos factores (menopausia temprana y TRH tardía) se correlacionan con deficiencias sutiles en las pruebas cognitivas. Creen que futuros estudios más amplios deberían hacer un seguimiento de estos datos.

Mielke estuvo de acuerdo. "Los resultados deben tomarse con precaución, dado que el tamaño de la muestra fue muy pequeño", dijo a Alzforum. Aun así, cree que los hallazgos se suman a la evidencia de que los factores hormonales influyen en el riesgo de demencia en las mujeres. "¿Qué tiene la transición de la menopausia que puede estar contribuyendo a ese riesgo?" ella preguntó.

Roberta Brinton, de la Universidad de Arizona, Tucson, anotó que los datos de Buckley concuerdan con sus propios hallazgos de que las mujeres tienen más placa amiloide que los hombres de la misma edad, y que esta acumulación a menudo comienza alrededor de la menopausia. "Las mujeres corren un mayor riesgo de AD no porque vivan más que los hombres, sino porque la enfermedad puede comenzar antes en las mujeres, durante la transición a la menopausia", escribió a Alzforum (comentario completo a continuación).

Estrés y sexo. En ratones hembra, el factor liberador de corticotropina activa los receptores CRF, aumentando la producción de Aβ. En ratones macho, la β-arrestina elimina los receptores CRF, bloqueando la vía. [Cortesía de Edwards et al., Brain.]

Por su parte, Cirrito y sus colegas examinaron un efecto sexual diferente, y en ratones en lugar de personas. Debido a que las condiciones de salud relacionadas con el estrés son más comunes en las mujeres que en los hombres de esta generación, y las hormonas pueden alterar las respuestas al estrés, los investigadores se preguntaron si esto podría afectar el riesgo de EA (Nolen-Hoeksema et al., 1999; Henein et al., 2022; Klusmann et al., 2023).

La primera autora, Hannah Edwards, midió, cada hora durante 18 horas, los niveles de Aβ40 en el líquido intersticial de ratones APP/PS1 que estuvieron confinados dentro de un cono de plástico hermético durante tres horas. Este tipo de restricción aumenta los signos fisiológicos de estrés y, de hecho, los niveles de corticosterona en plasma aumentaron tanto en ratones machos como hembras durante esta experiencia.

Una diferencia de sexo apareció en el cerebro. En ratones hembra, la hormona del estrés factor liberador de corticotropina (CRF) indicó a las neuronas en el hipocampo que aumentaran la transmisión sináptica, disparando de 10 a 30 veces más que antes del estrés. En ratones macho, la proteína adaptadora β-arrestina arrancó los receptores CRF de la superficie de las neuronas, manteniendo baja su actividad. Como resultado, ISF Aβ40 se disparó un 50 por ciento en ratones hembra dentro de las dos horas posteriores al estrés y se mantuvo alto durante todo el período de medición. En ratones macho, Aβ40 permaneció sin cambios.

El bloqueo del receptor CRF en las hembras evitó un aumento de Aβ en su líquido intersticial, mientras que la eliminación de la β-arrestina en ratones macho hizo que respondieran como las hembras. Al igual que en las mujeres, el bloqueo de CRF-R en los knockouts masculinos de β-arrestina evitó el pico en Aβ. "[Nuestro estudio es] el primero en determinar a nivel de señalización celular por qué el estrés afecta de manera diferente a las proteínas relacionadas con la enfermedad en hombres y mujeres", escribieron los autores.

Cirrito y sus colegas no investigaron qué le sucedía a tau después del estrés. Sin embargo, un estudio anterior del difunto John Trojanowski y sus colegas de la Universidad de Pensilvania, Filadelfia, encontró que el estrés por restricción elevó la hiperfosforilación y agregación de tau en ratones con tauopatía PS19. También causó neurodegeneración y déficits de memoria. El bloqueo del receptor CRF detuvo esto, demostrando que el mecanismo subyacente era el mismo que en el estudio de Cirrito. El estudio de Trojanowski no desglosó los efectos por sexo (Carroll et al., 2011).—Madolyn Bowman Rogers

Estaba emocionado de leer este artículo. Replicó nuestra investigación anterior que muestra que la transición perimenopáusica es una transición desde la disminución del metabolismo de la glucosa en el cerebro hasta la activación del metabolismo de un combustible auxiliar: los lípidos. Nuestra investigación, tanto a nivel de descubrimiento como de ciencia clínica, indicó que los lípidos que se utilizan como combustible auxiliar pueden derivarse de la materia blanca. Además, hemos demostrado que la utilización de lípidos como combustible auxiliar puede estar asociada con el catabolismo de la materia blanca. También hemos demostrado, tanto a nivel de imágenes cerebrales humanas preclínicas como clínicas, que las mujeres en transición a través de la perimenopausia pueden desarrollar depósitos de Aβ en el cerebro y disminuir el volumen de la materia blanca. Tanto los depósitos de amiloide detectados por PIB-PET como la disminución del volumen de materia blanca detectada por MRI son mayores en el cerebro posmenopáusico.

Con respecto a la terapia hormonal, hemos investigado extensamente el impacto de la terapia hormonal. Los resultados de nuestra ciencia mecanicista y clínica indican que:

Brinton RD, Yao J, Yin F, Mack WJ, Cadenas E.La perimenopausia como estado de transición neurológica . Nat Rev Endocrinol. 2015 julio; 11 (7): 393-405. Epub 2015 26 de mayo PubMed.

Kim YJ, Soto M, Branigan GL, Rodgers K, Brinton RD. Asociación entre la terapia hormonal menopáusica y el riesgo de enfermedades neurodegenerativas: implicaciones para la terapia hormonal de precisión . Demencia de Alzheimer (NY). 2021;7(1):e12174. Epub 2021 13 de mayo PubMed.

Kim YJ, Brinton RD.Terapia hormonal de precisión: identificación de respondedores positivos . Climatérico. 2021 agosto; 24 (4): 350-358. Epub 2021 22 de febrero PubMed.

Mosconi L, Rahman A, Diaz I, Wu X, Scheyer O, Hristov HW, Vallabhajosula S, Isaacson RS, de Leon MJ, Brinton RD. Aumento del riesgo de Alzheimer durante la transición a la menopausia: un estudio de imágenes cerebrales longitudinales de 3 años . Más uno. 2018;13(12):e0207885. Epub 2018 12 de diciembre PubMed.

Mosconi L, Berti V, Guyara-Quinn C, McHugh P, Petrongolo G, Osorio RS, Connaughty C, Pupi A, Vallabhajosula S, Isaacson RS, de Leon MJ, Swerdlow RH, Brinton RD en cerebro y periferia . Más uno. 2017;12(10):e0185926. Epub 2017 10 de octubre PubMed.

Brinton RD. Plasticidad inducida por estrógenos de las células a los circuitos: predicciones para la función cognitiva . Tendencias Pharmacol Sci. 2009 abril; 30 (4): 212-22. Epub 2009 18 de marzo PubMed.

Brinton RD. El sesgo de células sanas de la acción de los estrógenos: bioenergética mitocondrial e implicaciones neurológicas . Tendencias Neurosci. 2008 octubre; 31 (10): 529-37. PubMed.

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