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Jul 21, 2023

Interleucina elevada (IL)

BMC Infectious Diseases volumen 23, Número de artículo: 311 (2023) Citar este artículo

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Detalles de métricas

acompañado de la propagación de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) en el mundo, identificar los factores relacionados con la gravedad de la enfermedad es uno de los intereses de los médicos y los investigadores médicos. Presumimos que el nivel sérico de interleucina 6 está asociado con un resultado grave.

En este estudio de cohorte prospectivo longitudinal, inscribimos a 208 pacientes con COVID-19 confirmados que ingresaron en el Hospital Tohid (Sanandaj, Irán). Los pacientes fueron clasificados en dos grupos según el valor de IL-6 en el primer día de ingreso, elevado (n = 107) o no elevado/normal (n = 101), y seguidos hasta la ocurrencia del desenlace final (muerte o alta del hospital). hospital). Los datos se analizaron utilizando métodos univariados, Chi-cuadrado y prueba T de dos muestras independientes. La relación entre las variables independientes y nuestros resultados interesantes se investigó mediante modelos de regresión logística lineal múltiple y penalizada.

Se siguió un total de 208 pacientes, 51 % mujeres y una edad media de 53,6 ± 16,3 años, incluidos 107 pacientes con IL-6 elevada y 101 sin ella. No se observaron diferencias significativas entre los dos grupos en las características demográficas y clínicas. Aunque no significativos, los resultados de la regresión logística mostraron que la probabilidad de muerte entre los pacientes con IL-6 elevada es 3,91 veces mayor. Según el modelo de regresión lineal múltiple, la IL-6 elevada aumentó significativamente la duración de la estancia hospitalaria (P = 0,02). La frecuencia de ingreso en la UCI (P = 0,04) y la estancia media en la UCI (P = 0,8) también son mayores en el grupo con IL-6 elevada.

Este estudio reveló que la IL-6 elevada está significativamente relacionada con la prolongación de la estancia hospitalaria en pacientes con Covid-19. Aunque no significativa, la incidencia de muerte entre los pacientes que tenían niveles elevados de IL-6 en el momento del ingreso fue mayor que la de los pacientes con niveles séricos normales o más bajos de IL-6.

Informes de revisión por pares

China informó a la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 31 de diciembre de 2019 sobre el brote de un nuevo virus corona (n-CoV) que causa neumonía en adultos en la ciudad de Wuhan [1]. A pesar de los esfuerzos internacionales fragmentados para contener la propagación, el SARS-CoV2 se ha extendido a más de 213 países desde su identificación formal [2]. La pandemia de Covid-19 como un problema de salud desafiante durante los últimos años tiene una tasa de mortalidad bruta de alrededor del 2,3%. Esta infección tiene un curso de enfermedad heterogéneo impredecible. Aunque la mayoría de los casos confirmados son leves, con síntomas parecidos al resfriado o neumonía leve, cerca del 14 % de los pacientes experimentan afecciones graves, como neumonía grave y dificultad para respirar. Cabe señalar que en aproximadamente el 5 % de los casos (pacientes en estado crítico), la enfermedad puede provocar insuficiencia respiratoria, shock séptico o insuficiencia multiorgánica que puede poner en peligro la vida [3].

Según el estudio de laboratorio y el examen patológico, el SARS-CoV-2 como enfermedad citopática puede haber causado el primer daño en el pulmón [4]. Acompañada de proliferación y amplificación viral, la respuesta inmune del huésped generalmente se activa para eliminar el virus y curar a los pacientes, aunque algunos casos tuvieron un desarrollo de enfermedad más grave, como el síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS), que aún se desconoce [5]. Parece que la tormenta de citocinas tiene un papel importante en la patogenia de los casos graves de COVID-19. Según la evidencia existente, las citoquinas son fundamentales para la fisiopatología de COVID-19; mientras que algunos de ellos son beneficiosos, otros parecen perjudiciales, como la interleucina-6, especialmente en el contexto de la tormenta de citocinas [6]. De hecho, varias enfermedades infecciosas o no infecciosas pueden resultar en tormentas de citocinas y daños en múltiples órganos [7]. Una sobreproducción de IL-6 y la desregulación de las vías de señalización de IL-6 pueden provocar inflamación y desempeñar un papel importante en la red de citocinas humanas [8].

En un estudio realizado por Luo et al. se ha evaluado la eficacia de tocilizumab (anticuerpo contra IL-6) en pacientes con COVID-19. Demostraron que el uso de este medicamento, particularmente en pacientes con riesgo de desarrollar una tormenta de quimiocinas secundaria a COVID‐19, es alentador [9]. La señalización de IL-6 juega un papel fundamental en el control de la diferenciación y activación de los linfocitos T mediante la inducción de las vías Jak/STAT-3 y Ras/Erk/C/EBP. En particular, la IL-6 modula la resistencia de las células T contra la apoptosis, induce la activación de las células T colaboradoras y controla el equilibrio entre las células T reguladoras y las células Th17 [10].

Hay varios estudios que declararon que el bloqueo de IL-6 es una estrategia prometedora para el SRC (síndrome de liberación de citoquinas) inducido por COVID y en ellos se informaron constantemente niveles elevados de IL-6 y la IL-6 podría servir como un biomarcador predictivo para la gravedad de la enfermedad [11 ]. Otro gran estudio de cohorte retrospectivo encontró que los niveles de IL-6 se correlacionaron con la mortalidad en pacientes con COVID-19 [12]. Sin embargo, algunos estudios previos han mostrado una asociación entre los niveles de IL-6 y la enfermedad de COVID-19, hay un estudio que no mostró ninguna evidencia de una asociación entre los dos [13]. Según el estudio de Yong Xiong et al., se observaron niveles de expresión relativamente más bajos del receptor de IL-6 en líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con COVID-19 en comparación con individuos sanos, y no hay diferencias significativas en sangre periférica. células mononucleares (PBMC), sugiere que el eje de células IL-6/IL6R en BALF y PBMC podría no estar involucrado en la fisiopatología de COVID-19 [13]. Además, la mayoría de las investigaciones realizadas anteriormente tienen un diseño retrospectivo sin prestar atención al control de los efectos potenciales de factores de confusión como la edad [11, 14, 15]. En este estudio longitudinal, nuestro objetivo fue investigar la asociación entre Il-6 y la gravedad de la enfermedad de COVID-19.

En este estudio de cohorte longitudinal, inicialmente incluimos 210 pacientes confirmados de COVID-19, de etnia kurda, con confirmación de laboratorio (PCR) de covid_19, que ingresaron en el Hospital Tohid en Sanandaj, el centro de la provincia de Kurdistán, Irán, entre el 11 de septiembre y 28 de diciembre de 2021. El marco de tiempo para realizar este estudio coincidió con la prevalencia de la cepa Delta, la cepa del virus SARS-CoV-2 altamente contagiosa, en la provincia de Kurdistán. Además del diagnóstico definitivo de COVID-19, la edad ≥ 15 años y no el embarazo fueron nuestros criterios de inclusión para los sujetos del estudio. Se excluyeron del estudio los pacientes menores de 15 años, los pacientes a los que les faltaban datos sobre los niveles de IL-6 u otras variables del estudio, los pacientes que tenían una prueba de embarazo positiva durante la recopilación de datos. Dos pacientes fueron excluidos del estudio por derivación a otro centro de tratamiento fuera de la provincia durante el seguimiento, y quedaron 208 casos que sus datos ingresaron al análisis.

Se proporcionó información detallada del paciente, incluidas las características demográficas, el resultado de la detección del ácido nucleico del SARS-CoV-2, el historial de comorbilidades y usos de medicamentos, los hallazgos de laboratorio, los hallazgos de la tomografía computarizada (TC), la duración de la estadía en el hospital, el soporte de oxígeno y la gravedad de la enfermedad al ingreso. recopilados de los registros de pacientes almacenados en el sistema de gestión de información del hospital e ingresados ​​​​en un formulario de Excel personalizado. Los pacientes fueron seguidos durante la hospitalización y los que fallecieron o fueron trasladados a la UCI u otro hospital dentro de la ciudad de Sanandaj fueron revisados ​​y seguidos. En el primer día de ingreso, para cada paciente, se obtuvo muestra de suero en el primer día de hospitalización y se envía al laboratorio central de patobiología para evaluar la IL-6. En el laboratorio central, los valores de IL-6 se midieron utilizando métodos de electroquimioluminiscencia en el analizador COBAS e 411. Según los valores de IL-6, los pacientes se dividieron en dos grupos; aquellos con IL-6 por encima del valor de corte o IL-6 elevada (grupo expuesto) y por debajo del valor de corte o sin IL-6 elevada (grupo no expuesto). Los pacientes de ambos grupos fueron seguidos hasta la ocurrencia del desenlace final (muerte o remisión y alta hospitalaria).

Además del resultado final/principal (muerte o recuperación y alta del hospital), la duración de las estancias hospitalarias debido a la COVID-19 es otro resultado principal que se midió para los pacientes. El ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y la duración de la estancia en la UCI fueron resultados secundarios interesantes que se evaluaron y compararon entre los dos grupos.

El protocolo del estudio fue revisado y aprobado por el Comité de Ética de Investigación de la Universidad de Ciencias Médicas de Kurdistán (código de ética: IR.MUK.REC.1400.067). antes de la recolección de datos se explicaron los objetivos de la investigación y el protocolo del estudio a cada uno de los participantes y se obtuvo el consentimiento informado por escrito.

Los análisis estadísticos se realizaron en Stata Statistical Software versión 16 (Stata Corp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC). Los datos se resumieron utilizando estadísticas descriptivas como la media, la desviación estándar (DE), la frecuencia y el porcentaje. Kolmogorov-Smirnov verificó el supuesto de normalidad de los datos cuantitativos. Las variables distribuidas normalmente se expresaron como media ± SD y se analizaron mediante la prueba t de muestras independientes. Se utilizó la regresión logística lineal múltiple y penalizada para evaluar la relación entre las variables independientes y dos de nuestros resultados interesantes, que incluyen la estancia hospitalaria y la muerte por covid-19, respectivamente.

Se investigaron un total de 208 pacientes con covid-19, 101 pacientes en el grupo con aumento de IL-6 y 107 pacientes en el grupo de control o grupo sin aumento de IL-6, en el momento de la admisión. Las características demográficas y clínicas de los participantes del estudio se detallan en la Tabla 1.

Como se muestra en la Tabla 1, no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a las características demográficas y clínicas. La Tabla 2 indica la media de días de hospitalización y la frecuencia de ingreso en la UTI y muerte como resultado principal del estudio en los grupos de estudio.

Como se indica en la Tabla 2, la duración media de la estancia hospitalaria en pacientes con IL-6 elevada fue significativamente 3,3 días mayor que en aquellos que no tenían IL-6 elevada. La frecuencia de ingreso a la UCI y muerte en pacientes con aumento de IL-6 (7,9%) también fue mayor que en el grupo sin aumento de IL-6 (0,04). aunque no significativa, la media de estancias en la UCI en el grupo con aumento de IL-6 fue aproximadamente 1,4 días superior a la del grupo sin aumento de IL-6 (p = 0,82). en la Tabla 3 se resumen los análisis univariados y multivariados para evaluar la posible asociación entre la muerte y las variables estudiadas.

Los resultados del modelo de regresión logística múltiple penalizada para evaluar la relación entre la muerte por covid-19 y variables independientes como el aumento de IL-6 demostraron que la edad es el único factor significativo para la muerte (OR = 1,07, P = 0,03). Aunque no es significativo, la probabilidad de muerte en pacientes con aumento de IL-6 3,91 veces fue mayor que en el grupo sin aumento de IL-6. Otro factor importante fue la diabetes por lo que los pacientes con diabetes tipo 2 tenían mayor riesgo de muerte en comparación con los que no la tenían (OR = 4,17, P = 0,07).

Otro resultado interesante principal fue la estancia hospitalaria. Los resultados del modelo de regresión lineal múltiple (Tabla 4) mostraron que el aumento de la temperatura (P = 0,02) y el aumento de IL-6 (P = 0,01) están significativamente relacionados con la duración de la estancia hospitalaria. Aunque no significativo, el aumento de la edad fue otro factor relacionado que se ha asociado con un aumento en la duración de la hospitalización.

Este estudio se realiza para evaluar la gravedad de la enfermedad en función de los valores de IL-6 entre pacientes con covid-19. El análisis demostró que la IL-6 elevada se relacionó con un peor resultado, de modo que la duración de la estancia hospitalaria y la mortalidad fueron mayores en pacientes con IL-6 elevada al inicio del ingreso hospitalario. De acuerdo con los resultados de cualquier estudio previo, la IL-6 como una potente citoquina proinflamatoria puede estimular la proteína C reactiva (CRP) y se ha introducido como un desencadenante de la tormenta de citoquinas en COVID-19 [16,17,18,19, 20]. En este estudio evaluamos la relación entre el nivel sérico de IL-6 en el momento del ingreso y la gravedad de la enfermedad en pacientes con Covid-19. Nuestros resultados indicaron que los niveles elevados de IL-6 se asocian con una estancia hospitalaria más prolongada y una mayor mortalidad, en consonancia con los resultados de estudios anteriores. Keddie et al. demostraron que la IL-6, la PCR y la interleucina 10 (IL-10) están fuertemente correlacionadas con la gravedad de la enfermedad [21]. Zulvikar Syambani Ulhaq et al. también indicó que la IL-6 tiene una gran importancia debido a sus efectos pleiotrópicos y que los niveles séricos de IL-6 circulante pueden estar estrechamente relacionados con la gravedad de la infección en Covid-19 [22]. La asociación entre el aumento de IL-6 y la disfunción respiratoria se ha abordado anteriormente, lo que implica un posible mecanismo compartido de daño pulmonar mediado por citoquinas como resultado de la infección por SARS-CoV-2 [23]. Además, el SARS-CoV-2 altamente patógeno puede asociarse con una rápida replicación del virus y una tendencia a afectar el sistema respiratorio inferior, lo que da como resultado una respuesta elevada de dificultad respiratoria grave inducida por IL-6. Por lo tanto, estas evidencias sugieren que la evaluación inicial inmediata después de la hospitalización y la medición en serie de IL-6 pueden tener un papel importante en la evaluación del empeoramiento de las características clínicas y la progresión de la enfermedad entre los pacientes con Covid-19. Cabe señalar que, además de la asociación entre IL-6 y Covid-19, se ha demostrado que el aumento del nivel de IL-6 es un buen biomarcador de la gravedad de la enfermedad en otras infecciones virales como el virus de la hepatitis B (VHB) [24 ].

En general, la inflamación está estrechamente relacionada con la gravedad del covid-19. Jing Gong et al. en un estudio retrospectivo han demostrado que algunos parámetros relacionados con la inflamación como el factor de necrosis tumoral α (TNFα), IL-6, receptor de interleucina-2 (IL2R), interleucina-8 (IL-8), interleucina-10 (IL-10 ), CRP, ferroproteína, procalcitonina, recuento de glóbulos blancos (WBC), recuento de linfocitos (LC), recuento de neutrófilos (NC) y recuento de eosinófilos (EC) se correlacionan con la gravedad de COVID-19 [25].

Además de la asociación entre el aumento del nivel de IL-6 y la gravedad de la enfermedad, el otro factor relacionado con el resultado en nuestro modelo de datos fue la edad, de modo que la frecuencia de muerte y la duración de la estancia hospitalaria aumentaron con la edad. Este hallazgo es consistente con los estudios de Jing Gong [25], Huang [26], Zhou [27], Wang [28] y Chen [29]. En un estudio realizado por Mohamed El-Shabrawy et al., indicaron que la relación proteína C reactiva/albúmina junto con la interleucina 6 es otro biomarcador de la gravedad de la enfermedad [30], aunque no examinamos este biomarcador en el presente estudio.

En este estudio investigamos la asociación entre la severidad de la enfermedad y algunas variables demográficas y clínicas como diabetes mellitus, hipertensión, IMC, edad y género. Según un estudio de revisión, la edad avanzada, el sexo masculino, la hipertensión preexistente, la diabetes, la obesidad, la EPOC, el tumor, las inmunodeficiencias, el embarazo, el tromboembolismo, los trastornos de la coagulación, la leucocitosis, la linfopenia, la eosinopenia, los niveles séricos elevados de dímero D, LDH, AST y ALT, BUN y creatina, cTnI, CRP, PCT, IL-6, IL-1β, KL-6, ferritina, puntuación más alta de neumonía por TC, alto número de lóbulos pulmonares afectados y tabaquismo son los principales factores de riesgo de evolución y resultados clínicos graves en pacientes con COVID-19 [31]. De hecho, la evaluación de todos los posibles factores relacionados requiere más estudios con un mayor tamaño de muestra y un diseño multicéntrico.

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. Primero, el número de dos grupos de estudio fue pequeño debido al diseño del estudio en un solo centro. En segundo lugar, los datos clínicos y algunos marcadores de respuesta inflamatoria como la proteína C reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la viscosidad plasmática (VP) eran limitados. La falta de datos suficientes como la fecha de inicio de los síntomas para realizar el modelo de regresión de Cox basado en el tiempo hasta el evento deseado (muerte) es otra limitación del estudio. Según la revisión de la literatura, la mayoría de los estudios previos que investigaron el papel de la IL-6 en la gravedad de la infección por covid-19 se realizaron de forma retrospectiva, y el diseño longitudinal y sencillo del presente estudio se considera el más importante. fuerza importante. Aunque anteriormente se han realizado algunos estudios en pacientes iraníes con covid-19 [32, 33], la investigación actual es un primer informe entre la población kurda en Irán.

En conclusión, según nuestros datos, los niveles séricos de IL-6 están significativamente asociados con la gravedad de Covid-19 como factor independiente para predecir el riesgo de resultado. Este estudio reveló que el aumento de IL-6 está significativamente relacionado con la prolongación de la estancia hospitalaria en pacientes con Covid-19. Aunque no significativa, la incidencia de muerte entre los pacientes que tenían niveles elevados de IL-6 en el momento del ingreso fue mayor que la de los pacientes con niveles séricos normales o más bajos de IL-6.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

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El protocolo de este estudio fue evaluado y aprobado por el comité de ética de la Universidad de Ciencias Médicas de Kurdistán, Irán. Los autores desean agradecer a los pacientes y sus familiares por su cooperación.

Todos los costos de este proyecto han sido financiados por los investigadores sin el uso de subvenciones gubernamentales o no gubernamentales.

Centro de Investigación del Hígado y el Sistema Digestivo, Instituto de Investigación para el Desarrollo de la Salud, Universidad de Ciencias Médicas de Kurdistán, Sanandaj, Irán

Bahram Nikkhoo y Khaled Rahmani

Universidad de Ciencias Médicas de Kurdistán, Sanandaj, Irán

Matin Mohammadi, Aryan Borhani, Chia Ramezani, Arian Charajoo, Shaho Badri, Farzin Rostami y Mashala Etemadi

Centro de Investigación de Enfermedades Pulmonares y Alergias, Instituto de Investigación para el Desarrollo de la Salud, Universidad de Ciencias Médicas de Kurdistán, Sanandaj, Irán

Sabah Hasani y Naseh Sigari

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BN y KhR diseñaron el estudio. MM, NS, SH, AB, ACh, ShB, FR, ME y ChR participaron en la recopilación de datos. NS y SH participaron en la práctica clínica. BN realizó pruebas de laboratorio para IL-6. Todos los datos fueron analizados por KhR. BN y KhR escribieron el primer borrador del manuscrito. Todos los autores editaron y revisaron el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Khaled Rahmani.

Este estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. antes de la recolección de datos se explicaron los objetivos de la investigación y el protocolo del estudio a cada uno de los participantes y se obtuvo el consentimiento informado por escrito. La propuesta de este estudio fue evaluada y aprobada por el comité de ética de la Universidad de Ciencias Médicas de Kurdistán (Código de ética: IR.MUK.REC.1400.67).

El(los) autor(es) declaró(n) que no existe(n) ningún conflicto de interés potencial con respecto a la investigación, autoría y publicación de este artículo.

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Reimpresiones y permisos

Nikkhoo, B., Mohammadi, M., Hasani, S. et al. Interleucina (IL)-6 elevada como predictor de la gravedad de la enfermedad entre pacientes con Covid-19: un estudio de cohorte prospectivo. BMC Infect Dis 23, 311 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08294-w

Descargar cita

Recibido: 09 enero 2023

Aceptado: 29 de abril de 2023

Publicado: 09 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08294-w

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