Disfunción endotelial: una evaluación integral

Diabetología cardiovascular volumen 5, Número de artículo: 4 (2006) Citar este artículo

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El endotelio es una delgada capa monocelular que recubre toda la superficie interna de los vasos sanguíneos, separando la sangre circulante de los tejidos. No es un órgano inactivo, todo lo contrario. Funciona como órgano receptor-efector y responde a cada estímulo físico o químico con la liberación de la sustancia adecuada con la que podrá mantener el equilibrio vasomotor y la homeostasis del tejido vascular. Tiene la propiedad de producir, de forma independiente, sustancias tanto agonistas como antagonistas que ayudan a mantener la homeostasis y su función no es solo autocrina, sino también paracrina y endocrina. De esta forma modula las células del músculo liso vascular produciendo relajación o contracción, y por tanto vasodilatación o vasoconstricción. El endotelio regula la homeostasis controlando la producción de componentes protrombóticos y antitrombóticos, y fibrinolíticos y antifibrinolíticos. También interviene en la proliferación y migración celular, en la adhesión y activación leucocitaria y en procesos inmunológicos e inflamatorios. Los factores de riesgo cardiovascular provocan estrés oxidativo que altera la capacidad de las células endoteliales y conduce a la llamada "disfunción" endotelial reduciendo su capacidad para mantener la homeostasis y conduce al desarrollo de procesos inflamatorios patológicos y enfermedad vascular.

Existen diferentes técnicas para evaluar la capacidad funcional del endotelio, que dependen de la cantidad de NO producido y del efecto vasodilatador. El porcentaje de vasodilatación con respecto al valor basal representa la capacidad funcional endotelial. Teniendo en cuenta que el esfuerzo cortante es uno de los estimulantes más importantes para la síntesis y liberación de NO, la técnica no invasiva más utilizada es la vasodilatación postisquémica transitoria modulada por flujo "endotelio-dependiente", realizada en arterias de conductancia tales como como las arterias braquial, radial o femoral. Esta vasodilatación se compara con la vasodilatación que producen los fármacos donadores de NO, como la nitroglicerina, denominadas "independientes del endotelio". La vasodilatación se cuantifica midiendo el diámetro arterial con ultrasonografía de alta resolución. En la actualidad se empiezan a utilizar técnicas de láser-doppler que también consideran la perfusión tisular.

Hay tantas pruebas sobre la disfunción endotelial que es razonable creer que su evaluación para el resultado tardío tiene un valor diagnóstico y pronóstico. No hay duda de que la disfunción endotelial contribuye al inicio y progresión de la enfermedad aterosclerótica y podría considerarse un factor de riesgo vascular independiente. Aunque se necesitan ensayos clínicos aleatorizados prolongados para obtener una evidencia inequívoca, los datos ya obtenidos permiten que los métodos de evaluación de la disfunción endotelial se consideren útiles en la práctica clínica y hayan superado el paso experimental, siendo no invasivos aumenta su valor haciéndolo de uso pleno para el seguimiento -up de la progresión de la enfermedad y los efectos de los diferentes tratamientos.

Desde que se descubrió el endotelio mediante examen microscópico, siempre se ha considerado que era un revestimiento que actuaba como una barrera que detenía la coagulación intravascular. Sin embargo, en las últimas décadas, el reconocimiento de sus múltiples funciones ha demostrado que es un verdadero regulador del flujo sanguíneo y de la homeostasis tisular. Aunque es una monocapa que recubre la superficie interna de todo el sistema vascular, su peso total es superior al de un hígado y tiene una masa equivalente a varios corazones o, si se extiende, cubre una superficie de varias canchas de tenis. Por ello, se ha postulado como la glándula más grande e importante del cuerpo [1].

Básicamente, la célula endotelial tiene las mismas características que todas las células del cuerpo humano; citoplasma y orgánulos que rodean un núcleo y están contenidos por la membrana celular. La membrana celular está formada por una doble capa de fosfolípidos separados por compartimentos de agua y atravesados ​​por proteínas complejas que funcionan como receptores o canales iónicos. Varias proteínas contráctiles atraviesan el citoplasma: actina, miosina, tropomiosina, α-actina y otras, que permiten actividades motoras.[2] Algunos están organizados como estructuras como la red cortical, el sistema de filamentos de actina asociado a la unión relacionado con las uniones intercelulares y los haces de filamentos estriados similares a miofibrillas o fibras de tensión (Figura 1).

Organización general del citoesqueleto en las células del endotelio vascular. De Drenckham D, Ness W.[2]

La red cortical rodea la superficie interna del sarcolema y es responsable de la forma y elasticidad de las células. Es sensible a los cambios de la tensión intravascular y aumenta su rigidez con los aumentos de la presión intravascular. También ancla diferentes proteínas de membrana, entre ellas la anexina, que regula la endo y exocitosis, las E-selectinas y la cadherina, relacionadas con la adhesividad de leucocitos y plaquetas. La adherencia de estos elementos y su paso a través de la célula endotelial depende de la integridad de la membrana cortical.

El sistema de filamentos de actina asociados a la unión, conocido como sistema FAU, se encuentra en el espacio intercelular y su contracción y relajación controla la dimensión del espacio intercelular. De esta forma, regula el paso de solutos y macromoléculas entre la sangre y el espacio subendotelial. Las concentraciones de Ca2+, segundo mensajero intracelular y el factor común de la función externa de las células con actividades intermitentes o cíclicas lo activan, la energía es aportada por el trifosfato de adenosina (ATP). Citocinas proinflamatorias, especies reactivas de oxígeno, trombina, factor activador de plaquetas, aumento de la concentración de Ca2+ en condiciones isquémicas, agotamiento de ATP y otras sustancias tóxicas, alteran las funciones del sistema de filamentos de actina asociados a la unión y permiten una apertura del espacio intercelular y, con ello, alteración de la permeabilidad endotelial. El sistema FAU está estrechamente relacionado con las moléculas de adhesión intercelular, especialmente con la cadherina VE que mantiene un equilibrio entre las fuerzas adhesivas y contráctiles. Tanto el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), originado a través de la adenilato-ciclasa, como el monofosfato de guanina cíclico (cGMP), generado por una vía dependiente de Ca2+-óxido nítrico guanilato-ciclasa, son segundos mensajeros que estabilizan el sistema FAU y contrarrestar la inducción de la separación intercelular, que se realiza a través de una calmodulina dependiente de Ca2+. Los nitratos, se comportan de la misma manera. La activación de la proteína quinasa C (PKC) tiene el efecto contrario (Figura 2).

Hendidura intercelular y unión ocludens adherens en células endoteliales vasculares. De Drenckham D, Ness W.[2]

Las fibras de estrés son haces de filamentos rectos similares a las miofibrillas compuestos por filamentos de actina intercalados con filamentos de miosina de manera similar al músculo estriado y cruzan el citoplasma en todas las direcciones (Figura 1). Cuanta más presión y fricción ejerce la sangre circulante, más abundantes son. Como todo tejido que se contrae, su contracción y relajación dependen de la concentración de Ca2+ intracelular y de la presencia de ATP, su función principal es adaptar la forma de las células a las fuerzas mecánicas del flujo sanguíneo y la distensión de la pared, reduciendo la posibilidad de lesiones celulares. Cuando el flujo aumenta, también lo hace el esfuerzo cortante y las células se aplanan y se alinean en la dirección del flujo sanguíneo, mientras que cuando el flujo disminuye, el esfuerzo cortante también lo hace y las células aumentan su volumen perdiendo su alineación, pareciendo un pavimento de adoquines.

Los cambios morfológicos adquieren importancia en el flujo capilar porque pueden enlentecerlo o detenerlo, como se puede observar bajo los efectos de la serotonina, la histamina, la noradrenalina y la trombina, aunque FAU también actúa sobre esta función. En el capilar las células sanguíneas suelen ser más grandes que el diámetro, pero fluyen a través del capilar por dos mecanismos principales: a) por la flexibilidad y capacidad deformante de ambos tipos de células, sanguíneas y endoteliales, y b) por la carga electrostática negativa. ambas células se tienen y, por lo tanto, se repelen. Las células endoteliales tienen una carga electrostática negativa debido a la alta concentración de ácido sialítico. Si esta concentración disminuye por alguna razón, se altera el flujo sanguíneo.

La membrana celular está recubierta de invaginaciones membranosas en forma de matraz, unas veces con forma de bolsillo y otras sobresaliendo de la membrana, otras veces aplanadas, sin diferenciarse de la estructura básica de la membrana celular, pero todas ellas muy ricas en lípidos, esfingomielina, estructuras proteicas complejas y múltiples receptores. Estos sitios han sido llamados "caveolae". Son tan abundantes que se estima que ocupan entre el 5 % y el 10 % de la superficie celular total, y se presume que son áreas receptoras-efectoras de la membrana celular.[3] En circunstancias normales existen varias formas de transporte de moléculas plasmáticas a través de la barrera endotelial: a) uniones intercelulares, que generalmente actúan como filtros controlados por la presión hidrostática que permiten el paso de agua y sustancias disueltas; b) vesículas formadas a partir de las "cavéolas" que facilitan el paso de macromoléculas a través de la membrana celular y el citoplasma; yc) verdaderos canales transcelulares generalmente formados por varias caveolas que conectan lados opuestos de la membrana celular. A través de ellos, el endotelio regula el paso de fluidos y macromoléculas entre los compartimentos vascular y celular, cuando falla en la zona de los capilares venosos se produce edema, que pueden provocar sustancias tóxicas y vasoactivas.

La célula endotelial se comporta como una estructura receptora-efectora, que detecta diferentes estímulos físicos o químicos que se producen en el interior del vaso, y por tanto modifica la forma del vaso o libera los productos necesarios para contrarrestar el efecto del estímulo y mantener la homeostasis. El endotelio es capaz de producir una gran variedad de moléculas diferentes, tanto agonistas como antagonistas, equilibrando así los efectos en ambas direcciones. El endotelio produce vasodilatadores y vasoconstrictores, procoagulantes y anticoagulantes, inflamatorios y antiinflamatorios, fibrinolíticos y antifibrinolíticos, oxidantes y antioxidantes, y muchos otros (Figura 3) [1, 6]. Cuando las células endoteliales pierden su capacidad para mantener este delicado equilibrio, se dan las condiciones para que el endotelio sea invadido por lípidos y leucocitos (monocitos y linfocitos T). Se incita la respuesta inflamatoria y aparecen estrías grasas, primer paso en la formación de la placa de ateroma. Si las situaciones persisten, las estrías grasas progresan y la placa queda expuesta a la ruptura y establece las condiciones para la trombogénesis y la oclusión vascular.

Funciones reguladoras del endotelio. Propiedades normales o antiaterogénicas vs disfunción o aterogénicas. De Esper RJ, et al.[5]

Casi todos los estímulos que producen vasodilatación lo hacen a través del óxido nítrico (NO), un gas volátil, biológicamente activo, presente prácticamente en todos los tejidos y que gracias a su bajo peso molecular y sus propiedades lipofílicas se difunde fácilmente a través de las membranas celulares. El NO atraviesa la íntima endotelial y alcanza el tejido muscular liso de la pared arterial, y mediante la nitrosilación del hem de la guanilato-ciclasa degrada el GTP liberando cGMP, que a su vez regula el Ca2+ citosólico y provoca la relajación de la fibra muscular lisa y por tanto vasodilatación [7].

El NO se produce por la acción de las óxido nítrico sintasas (NOS) sobre el aminoácido L-arginina, produciendo NO y L-citrulina, que requieren O2 y la coenzima Nicotinamida Adenina Dinucleotid Phosphate (NADP), esencial en el proceso Redox. La tetra-hidro-biopterina acelera este proceso, que se ve favorecido por otros cofactores como el dinucleótido de flavina-adenina y grupos tiol como la cisteína y la glutación reducida. Se conocen tres isoenzimas NOS, dos constitutivas y de baja producción, NOS-I de tejido neurológico y NOS-III de células endoteliales, ambas responden a agonistas que aumentan el Ca2+ intracelular. El otro, el NOS-II inducible, se expresa especialmente en macrófagos y células endoteliales debido al efecto de las citoquinas proinflamatorias y puede liberar varias veces más NO que los constitutivos NOS. Tanto los constitutivos como los NOS inducibles se encuentran en las células endoteliales. Los constitutivos NOS producen NO por períodos cortos cuando son inducidos por vasodilatadores como la acetilcolina o la bradiquinina. Los NOS inducibles sintetizan NO durante períodos más prolongados de manera constante cuando el estímulo proviene de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) [7, 8].

La estimulación más importante para la liberación de NO proviene del esfuerzo cortante, que es causado por el aumento de la velocidad de la sangre y conduce a una vasodilatación proporcional a la cantidad de NO liberado por el endotelio [9]. Esta vasodilatación se denomina dependiente del endotelio. Las membranas de las células endoteliales contienen canales iónicos especializados, como los canales de K+ activados por Ca2+, que se abren en respuesta a la tensión de cizallamiento [10]. El efecto es hiperpolarizar la célula endotelial, aumentando la fuerza impulsora para la entrada de Ca2+ y activando la enzima NOS-III y la subsiguiente generación de NO [10]. Los nitratos administrados de cualquier forma son donadores de NO, NO no confinado a la circulación liberando directamente GMPc en la célula del músculo liso y provocando una vasodilatación que no depende de la respuesta endotelial, por lo que se denomina vasodilatación independiente del endotelio. El esfuerzo cortante induce una producción persistente de NO que mantiene una vasodilatación constante [11].

El esfuerzo cortante explica la importancia del factor hemodinámico en la formación, localización y fisura de la placa. Esto generalmente se desarrolla en áreas donde la tensión de cizallamiento es baja (<6 din/cm2), oscilante o retrógrada, donde la liberación de NO está disminuida y las moléculas de adhesión están aumentadas y los factores químicos y de crecimiento crean una atmósfera proinflamatoria. Por otro lado, un alto esfuerzo de cizallamiento (>70 din/cm2) puede causar erosión endotelial y provocar agregación plaquetaria, o causar ruptura o daño de la placa. Es decir, que un esfuerzo cortante bajo o retrógrado permite la formación de placa y la progresión de la lesión aterosclerótica, y un esfuerzo cortante elevado provoca daños en la placa. Los niveles fisiológicos de esfuerzo cortante que protegen el endotelio están entre estos dos valores (6 a 70 din/cm2) [12-15].

El NO además de ser vasodilatador, también reduce la permeabilidad vascular y la síntesis de moléculas de adhesión de monocitos y linfocitos. El NO también reduce la agregación plaquetaria, la oxidación tisular, la inflamación tisular, la activación de factores trombogénicos, el crecimiento, proliferación y migración celular, además inhibe la expresión de citocinas proaterogénicas y proinflamatorias y favorece la fibrinólisis. El inhibidor del factor nuclear kappa-B (NFkB) (I-kB) también se expresa mediante NO. Todos estos factores reducen la aterogénesis y su complicación. Por esta razón, el NO se considera la molécula antiaterogénica [16-22].

La célula endotelial libera angiotensina-II (AII) como antagonista del NO mediante la hidrólisis de angiotensina-I por la enzima convertidora de angiotensina (ECA). A través del receptor AT1, AII provoca vasoconstricción y efectos protrombogénicos, oxidantes y antifibrinolíticos, además de favorecer la expresión de moléculas de adhesión y la adhesión leucocitaria. También estimula los factores de crecimiento y proliferación, activa la inflamación e incita la expresión de citocinas proinflamatorias y proaterogénicas. Todos estos efectos permiten que la aterosclerosis comience a desarrollarse, progresar y complicarse. Además, AII estimula la enzima convertidora de endotelina que degrada la endotelina I liberadora de endotelina grande, el vasoconstrictor más poderoso en las paredes de los vasos [23–25].

Como puede verse, dependiendo del equilibrio de estas dos sustancias, NO y AII, prevalecerá un efecto vasodilatador y antiaterosclerótico o vasoconstrictor y aterogénico. No es necesario por aumento de producción de uno u otro, la disminución de síntesis de uno, hará prevalecer cantidades normales del otro (Figura 3). El endotelio debe mantener una homeostasis adecuada para que no aparezca la enfermedad y esto depende de la capacidad que tenga de producir las moléculas protectoras. Cuando esta función se pierde o se daña, nos referimos a ella como "disfunción endotelial" o "activación endotelial". Los clásicos factores de riesgo cardiovascular (hipercolesterolemia, hipertensión, tabaquismo, diabetes, sedentarismo, etc.) y los denominados nuevos factores de riesgo como hiperhomocisteinemia, lipoproteína Lp(a), infecciones por Chlamydia pneumoniae, Helicobacter Pilorae, Citomegalovirus, herpes zoster virus o bacteroides gingivalis, todos tienen un factor común que es un estado de estrés oxidativo que directamente o a través de proteínas de calentamiento (HSP-60), estimulan la replicación de NF-kB que conduce a la producción de citocinas proaterogénicas como TNF-α, interleucinas IL-1 e IL -6, moléculas de adhesión y quimiocinas, que provocan la inhibición de la actividad de ONS-III y con ello la producción de NO, y favorecen la síntesis y actividad de AII [26–30]. Las citocinas proinflamatorias estimulan la replicación de NF-kB que conduce a una mayor producción de citocinas. Entonces la inflamación amplifica la respuesta inflamatoria [31].

Es útil considerar la otra gran fuente de vasodilatación, a través de la cascada del ácido araquidónico que termina en prostaciclinas, que liberan cAMP del ATP que regula el Ca2+ citosólico, produciendo así relajación y vasodilatación. Existen otros mecanismos de vasodilatación, como el factor hiperpolarizante derivado del endotelio que aumenta la concentración intracelular de K a través del citocromo CP450 y la intervención del péptido-C natriurético. Recientemente se ha postulado que algunos inhibidores de la ACE estimulan el factor hiperpolarizante derivado del endotelio, lo que explicaría algunos efectos beneficiosos que tienen estos compuestos que no se han explicado satisfactoriamente mediante la inhibición de la ACE únicamente. Todos estos mecanismos alternativos son importantes en determinadas situaciones para sustituir el déficit de NO.

El Sistema Renina-Angiotensina (RAS) es una cascada de reacciones enzimáticas que termina en AII. La renina, producida por el riñón, actúa sobre el angiotensinógeno, producido por el hígado, degradándolo a AI, que a su vez será actuado por la ACE circulante o tisular e hidrolizado a AII. La quimasa, la carboxipeptidasa, la catepsina G y la tonina pueden generar AII a partir de AI independientemente de la ECA, y la AII también puede originarse directamente a partir del angiotensinógeno mediante enzimas distintas de la renina, como el activador tisular del plasminógeno (t-AP), la catepsina G y la tonina. Debido a la similitud estructural, la ACE también degrada otros péptidos que son sustratos de esta enzima, como la sustancia P, las encefalinas, la neurotensina, la taquinina y el cininógeno, este último responsable de la generación de bradicinina. Estimula ONS-III, induciendo la síntesis de ON y la producción de prostaciclina, que a su vez tienen efectos opuestos a AII. Como puede verse, la interrelación entre agonistas y antagonistas es muy compleja y requiere un delicado equilibrio que es la función principal del endotelio [26–31]. Hay dos RAS, uno es circulatorio y el otro está en los tejidos, este último a nivel celular desarrolla aproximadamente el 90% de la actividad de los sistemas.

AII actúa estimulando receptores específicos, en el cuerpo humano podemos distinguir dos tipos diferentes de receptores: AT1 y AT2. los receptores AT1 son responsables de los efectos conocidos de AII; vasoconstricción, aumento de la actividad de la aldosterona, hipertrofia miocárdica, proliferación del músculo liso de la pared vascular, reabsorción renal de sodio, aumento de la actividad noradrenérgica periférica, liberación de vasopresina, estimulación simpática, disminución del flujo sanguíneo renal, etc. Los efectos de la estimulación del receptor AT2 no se conocen por completo , pero hay datos en animales y humanos que permiten suponer que eran responsables de la apoptosis, una clara inhibición de la proliferación, estimulación de la neogénesis del endotelio vascular y vasodilatación, todos efectos opuestos de AT1 [32]. Los receptores AT2 se encuentran durante los últimos tres meses de embarazo en el feto y durante las primeras tres semanas de vida. En tejidos adultos, se expresan predominantemente en el cerebro y las glándulas suprarrenales, con niveles más bajos expresados ​​en otros lugares [33]. Se expresan cuando hay lesión vascular.

Existen diferentes péptidos de angiotensina capaces de estimular los receptores AT1 con intensidad variable: AII(2–8), AIV(3–8), AII(1–7). Este hecho y los diferentes efectos de cada uno cuando se bloquean los receptores específicos sugieren que existen otros receptores específicos sensibles a cada uno de estos péptidos. En modelos animales experimentales se han aislado y clonado diferentes variantes de receptores específicos, por ejemplo, en la rata AT1A, AT1B y AT1C. Sin embargo, en seres humanos sólo se han identificado receptores AT1 y AT2 de ATII. El AII(1-7) tiene efectos opuestos al AII clásico, produciendo vasodilatación, inhibiendo la proliferación, hipertrofia miocárdica y proliferación del músculo liso vascular, y es muy poco probable que actúe a través de los conocidos receptores AT1 y AT2. Esto llevó a creer que existen receptores específicos para ello. De hecho, esto se ha informado recientemente, aunque aún no se han clonado [32–34].

Los productos oxidantes, como el anión superóxido (O2-), el peróxido de hidrógeno (H2O2), el radical hidroxilo (HO), el ácido hipocloroso (HOCl) y los radicales lipídicos [33], se producen como consecuencia del metabolismo aeróbico normal. Estas moléculas son altamente reactivas con otras moléculas biológicas y se conocen como especies reactivas de oxígeno (ROS). En condiciones fisiológicas normales, la producción de ROS se equilibra con un sistema eficaz de antioxidantes, moléculas que son capaces de neutralizarlos y, por lo tanto, prevenir el daño oxidativo. En los tejidos, los antioxidantes enzimáticos naturales, como la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidasa y la catalasa, juegan un papel importante en la conversión de ROS en oxígeno y agua. Varios antioxidantes no enzimáticos, incluida la vitamina E soluble en lípidos y el β-caroteno y los antioxidantes solubles en agua vitamina C, que protegen los lípidos plasmáticos de la peroxidación, eliminan el anión superóxido y desempeñan un papel en el reciclaje de la vitamina E [35]. En estados patológicos, las ROS pueden estar presentes en relativo exceso. Este cambio del equilibrio a favor de la oxidación denominado "estrés oxidativo", puede tener efectos perjudiciales sobre la función celular y tisular. Como se mencionó anteriormente, los factores de riesgo cardiovascular generan estrés oxidativo (Tabla I).

Las moléculas de colesterol LDL se oxidan fácilmente en un estado de estrés oxidativo, especialmente las moléculas pequeñas y densas. Las moléculas de LDL nativas son inocuas, no producen ninguna reacción inflamatoria y no dan lugar a la formación de células espumosas cuando son fagocitadas por receptores de macrófagos nativos específicos. Las moléculas de colesterol LDL oxidadas (LDL-ox) son altamente inmunogénicas y se asocian con la regulación positiva de los receptores de reconocimiento de patrones para la inmunidad innata, incluidos los receptores carroñeros y los receptores tipo toll [36, 37]. Se encuentran en todas las lesiones ateroscleróticas y generan anticuerpos que son capaces de neutralizarlas. LDL-ox ataca la íntima arterial y conduce a la liberación de fosfolípidos que pueden activar las células endoteliales [38], induce la producción de moléculas de adhesión al endotelio y la atracción de monocitos [39], tiene un efecto citotóxico en el endotelio, aumenta la actividad de los genes proinflamatorios y los factores de crecimiento celular, provoca disfunción endotelial, agregación plaquetaria, expresión de metaloproteinasas y favorece la trombogénesis [40]. Las moléculas LDL-ox se encuentran en las capas subendoteliales y ayudan a activar los monocitos que se transforman en macrófagos, regulando al alza sus receptores carroñeros y los receptores tipo toll que luego los fagocitan. Con la acumulación progresiva de LDL-ox, los macrófagos modulan su fenotipo convirtiéndolos en células espumosas. Las células espumosas son el principal componente de las estrías grasas, primer paso en la formación de la placa de ateroma, y ​​desencadenan una reacción antigénica en los linfocitos T que inician o aumentan la respuesta inmunológica [41]. También se activa el TNF-α y se induce la apoptosis de las células endoteliales y tiene una estrecha relación con la gravedad de los síndromes isquémicos agudos [42, 43].

El colesterol HDL y la apolipoproteína A-1 tienen efectos protectores vasculares y antiaterogénicos directos. Tienen efectos antioxidantes atribuidos a la unión de metales de transición ya la presencia de paraoxonasa, una enzima transportada predominantemente por las apolipoproteínas A-1 y J, que contienen partículas de HDL, que tiene poderosos efectos antioxidantes. Además, se han demostrado efectos antiinflamatorios, captación de fosfolípidos tóxicos, estimulación del transporte inverso de colesterol, efectos antitrombóticos y profibrinolíticos, y atenuación de la disfunción endotelial [44].

El exceso de ROS, especialmente el anión superóxido, puede oxidar el NO y transformarlo en peroxinitrito (ONOO), una molécula inactiva que puede conducir a una mayor oxidación. Esta situación suele verse cuando la activación de ONS-II es inducida por la alta concentración de NO que genera. Esto también sucede con niveles altos de LDL, especialmente moléculas pequeñas y densas que son propensas a la oxidación. La dimetil-amino-arginina asimétrica (ADMA) existe normalmente en el cuerpo e inhibe la síntesis de NO al competir con la L-arginina. De esta forma, reducir la concentración tisular de NO con todas las consecuencias que ello provoca, hasta el punto de que muchos investigadores lo consideran un nuevo factor de riesgo aterosclerótico. Los niveles séricos de ADMA guardan una estrecha relación con la concentración de LDL-ox y viceversa [45, 46]. El peroxinitrito (ONOO) puede oxidar la tetra-hidro-biopterina, un cofactor crítico para ONS [47].

A largo plazo con la mayoría de los nitratos orgánicos se asocia frecuentemente con una reducción progresiva de los efectos hemodinámicos. Los nitratos activan la NADPH oxidasa vascular con generaciones incrementales de O2-, y estas moléculas altamente reactivas oxidan el NO a ONOO [48]. Además, el tratamiento continuado con nitratos provoca disfunción del ONS-III por estrés oxidativo. La biodisponibilidad reducida de tetra-hidro-biopterina está involucrada en la patogénesis de este fenómeno y se previene mediante la administración de ácido fólico suplementario. Las ROS transforman la función regular de ONS-III y producen O2- en lugar de NO [49]. El estrés oxidativo puede explicar el desarrollo de tolerancia y el deterioro de la función endotelial durante la administración continua de nitratos orgánicos.

Existe una clara relación entre la inflamación y la trombosis, cada una de las cuales influye en la otra. Las citocinas inflamatorias inducen moléculas procoagulantes en las células endoteliales, como el factor von Willebrand, el factor tisular y los factores inhibidores de la activación del plasminógeno, PAI-1 y PAI-2. Las células inflamatorias activadas también producen moléculas que contribuyen a la trombogénesis como el factor tisular y la trombina, que a su vez genera un intenso estímulo mitógeno y activación plaquetaria [50–52]. La interleucina-6 no solo aumenta la concentración plasmática de la proteína C reactiva (PCR) en el hígado, sino también el fibrinógeno, el PAI-1 y la proteína amiloide sérica A. Por otro lado, la PCR amplifica la respuesta inmunológica induciendo moléculas de adhesión leucocitaria y la producción de quimiocinas en las células endoteliales, y muestra una acción sinérgica con polisacáridos bacterianos induciendo factores de crecimiento de monocitos [53]. La interleuquina IL-1 provoca la síntesis de PAI-1 en las células endoteliales, mientras que la IL-4 induce el activador tisular del plasminógeno (t-PA) por parte de los monocitos. El ligando CD40L del sistema de señalización basado en la superficie celular (CD154), que se une a su receptor CD40 en el leucocito, puede inducir la expresión del factor tisular [50]. Las plaquetas pueden expresar CD154, la molécula que regula la expresión del gen del factor tisular en los macrófagos y las células del músculo liso [51, 52]. Como puede verse, este proceso es un feedback complejo en el que la inflamación favorece la trombosis, el tratamiento antiinflamatorio tiene efectos antitrombóticos y viceversa [54, 55].

La aterosclerosis está relacionada con la activación del sistema inmunológico [56]. La placa aterosclerótica en desarrollo está infiltrada no solo por macrófagos, sino también por linfocitos T (CD-4) Th llamados auxiliares y linfocitos T CD-8, que sugieren una respuesta inmunológica específica [57]. Sin embargo, los investigadores aún no han llegado a un acuerdo sobre si el efecto es dañino o beneficioso sobre la placa en desarrollo. Los linfocitos T (CD4) Th1 producen TNF-α, Interferón-γ e IL-6, son todos compuestos proinflamatorios que activan los macrófagos y son responsables de las reacciones de hipersensibilidad tardía. Por otro lado, los linfocitos T (CD-4) Th2 generan IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, todas estas moléculas antiinflamatorias que promueven las respuestas de anticuerpos e inhiben energéticamente la actividad de los macrófagos [58] . En la placa aterosclerótica de animales de experimentación y en seres humanos, se han encontrado citoquinas inflamatorias producidas por el linfocito T (CD4) Th1, como el Interferón-γ y la IL-12, en un entorno proinflamatorio similar a la artritis reumatoide [59, 62]. En otras placas no se han detectado, por lo que se sospecha que existe una reducción de la respuesta inflamatoria lo que hace pensar que el equilibrio entre los linfocitos T (CD-4) Th1 y Th2, puede jugar un papel importante en la progresión o regresión de la placa. En este sentido, las estatinas juegan un papel modulador de la actividad inmunológica [63-65].

La esfingomielinasa es otro mediador inmunológico producido por macrófagos y células endoteliales cuando son estimulados por citoquinas inflamatorias. Es una de las sustancias responsables del paso de las lipoproteínas oxidadas a través del endotelio, de la formación y progresión de las células espumosas y de la complicación de la placa aterosclerótica [66, 67].

La aterosclerosis ha sido considerada como una enfermedad de "cuatro conceptos". En un subestudio de 5.209 pacientes del Framingham Study seguidos durante 10 años, se observó que aquellos pacientes con enfermedad vascular periférica tenían más probabilidades de sufrir un Infarto Agudo de Miocardio (IAM) o un Ictus, mientras que los que habían sufrido un IAM tenían más posibilidades de tener un Ictus o enfermedad vascular periférica. También los que habían sufrido un Ictus tenían más posibilidades de tener un IAM o enfermedad vascular periférica. A partir de estas observaciones se postuló el primer concepto, que la aterosclerosis es una enfermedad difusa [68, 69].

El hallazgo de lesiones en diferentes estadios de desarrollo en todo el cuerpo, e inclusive en un mismo territorio, lleva al segundo concepto de que “la aterosclerosis es una enfermedad heterogénea y multiforme” [69].

En estadios avanzados de la arteriosclerosis, con estadio IV y Va de la clasificación AHA o lesión tipo III de Ross, se pueden distinguir dos tipos de lesiones: I) Placa estable o fibrosa, con un núcleo lipídico pequeño y generalmente central protegido por una cubierta gruesa y resistente. con un alto contenido en colágeno y sin signos de inflamación. Estas lesiones suelen obstruir significativamente el vaso y se observan fácilmente mediante arteriografía. II) Placa de Alto Riesgo, inestable o vulnerable, con un gran núcleo lipídico generalmente excéntrico, cubierto por una capa fibrosa débil y delgada con poco colágeno y gran cantidad de macrófagos y linfocitos T que son expresión de una gran reacción inflamatoria que rara vez ocluyen el vaso significativamente y con frecuencia no se aprecia en la angiografía. Esto ha generado el tercer concepto de que "la calidad de la placa es más importante que el tamaño", como lo prueba el hecho de que estas placas se rompen fácilmente y son responsables de la mayoría de los síndromes coronarios agudos. Según un metaanálisis de Falk et al, estas placas de alto riesgo que obstruyen menos del 70% e incluso menos del 50% suelen ser asintomáticas, no son fácilmente reconocibles y no se consideran significativas por angiografía, son responsables del 86% de los síndromes coronarios agudos. 69–72].

En la enfermedad aterosclerótica los factores de riesgo clásicos juegan un papel importante; niveles séricos elevados de colesterol, hipertensión arterial, tabaquismo, obesidad, sedentarismo y los denominados nuevos factores de riesgo como la hiperhomocisteinemia, lipoproteína Lp(a), Citomegalovirus, Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pilorae, Bacteroides gingivalis, factores genéticos (gen ECA, gen HLA y otros), marcadores inflamatorios séricos (PCR, proteína amiloide A sérica y otros), y factores protrombóticos (PAI-I, dímero D, fibrinógeno, von Willebrand, etc.), microalbuminemia, todos estos factores contribuyen, en diferentes grados, para que se produzcan síndromes coronarios agudos. Esto sugiere el cuarto concepto, que "la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria, inmunológica, poligénica y multifactorial" [72-77].

La evolución de la enfermedad puede ser lenta y los pacientes con factores de riesgo desarrollan angina crónica o inestable o IAM, esta forma se observa en menos del 40%, o puede desarrollarse de manera abrupta en pacientes que tenían bajo riesgo y estaban asintomáticos cuando desarrollan angina inestable , IAM o muerte súbita. Se encuentra en más del 60% de los pacientes y este hecho obliga a buscar otra explicación basada en un nuevo modelo fisiopatológico.

Toda la experiencia obtenida en los últimos años sugiere que la disfunción del endotelio no solo es la etapa inicial de la enfermedad aterosclerótica que genera la formación de placa, sino que también puede causar el crecimiento de la placa y, sin protección, la placa de alto riesgo conduce a desarrollar un evento vascular. Entre estos dos extremos, la disfunción endotelial es responsable de todo el crecimiento de la placa, las diferencias en el desarrollo de la placa y las características de la placa. Por todas estas razones, la disfunción endotelial es uno de los principales mecanismos de la enfermedad aterosclerótica [78]. La presencia de factores de riesgo clásicos y nuevos genera un estado exógeno crónico de lesión del endotelio que promueve una respuesta anormal, vasoconstricción, acumulación de células inflamatorias, migración de células musculares lisas, aumento de la producción de citoquinas, etc., todos estos factores ayudan a la formación de placa de ateroma y a su vez generan una retroalimentación negativa que conduce a una segunda lesión, esta vez endógena, que finalmente deja la placa desprotegida permitiendo su ruptura o erosión y desencadenando fenómenos trombogénicos [79].

Tanto los pacientes diabéticos tipo 1 (insulinodependientes) como los tipo 2 (no insulinodependientes), se han descrito principalmente bajo un estrés oxidativo aumentado, y se sabe que ambas condiciones son factores de riesgo poderosos e independientes para enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y enfermedad periférica. enfermedad arterial

La hiperglucemia provoca la glicosilación de proteínas y fosfolípidos, lo que aumenta el estrés oxidativo intracelular. Los productos reactivos no enzimáticos, conocidos como Maillard o reacción de pardeamiento, la base de Schiff derivada de la glucosa y los productos de Amadori, forman productos de glicosilación temprana químicamente reversibles que posteriormente se reorganizan para formar productos más estables, algunos de ellos en proteínas de vida prolongada (p. ej., colágeno de la pared vascular) y continúan experimentando una serie compleja de reordenamientos químicos para formar productos finales de glicosilación avanzada (AGE). Una vez formados, los AGE son estables y virtualmente irreversibles. Los AGE generan ROS con el consiguiente aumento del daño oxidativo de los vasos [80].

Los fagocitos tienen receptores especializados para los AGE, cuya activación conduce a la oxidación de las lipoproteínas, especialmente el componente fosfolípido de las LDL, y estimula una respuesta inmunoinflamatoria y una respuesta trombogénica a través de la liberación de tromboxano A2 y la inducción de la agregación plaquetaria. Los pacientes diabéticos tienen niveles elevados de marcadores inflamatorios, incluida la PCR, con propiedades proinflamatorias y proaterogénicas.

La impresionante correlación entre la enfermedad de las arterias coronarias y las alteraciones en el metabolismo de la glucosa ha planteado la hipótesis de que la aterosclerosis y la diabetes pueden compartir antecedentes comunes. La aterosclerosis de grandes vasos puede preceder al desarrollo de la diabetes, lo que sugiere que, en lugar de que la aterosclerosis sea una complicación de la diabetes, ambas afecciones pueden compartir antecedentes genéticos y ambientales, un "terreno común" [81].

Los datos publicados sugieren que la función endotelial anormal precede a otras evidencias de enfermedad vascular y que la progresión del síndrome metabólico a diabetes tipo 2 es paralela a la progresión de la disfunción endotelial a la aterosclerosis. Tanto la diabetes tipo 1 como la tipo 2, al igual que el síndrome metabólico y otros factores de riesgo cardiovascular determinan una respuesta anormal del endotelio que se cree que precede al desarrollo de la aterosclerosis.

La fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas (LP PLA2), denominada alternativamente factor activador de plaquetas acetilhidrolasa, es una fosfolipasa independiente del calcio que hidroliza específicamente los grupos acilo cortos en la posición sn-2 del sustrato fosfolípido. Por lo tanto, LP PLA2 juega un papel clave en la degradación de los fosfolípidos oxidados proinflamatorios (oxPL) y en la generación de lisofosfatidilcolina (lyso-PC) y ácidos grasos oxidados. LP PLA2 también puede hidrolizar diacilgliceroles de cadena corta, triacilgliceroles y alcanoles acetilados, y muestra una actividad PLA1 [82].

El LP PLA2 ha sido considerado un marcador de riesgo de disfunción endotelial en pacientes diabéticos. Los niveles de LP PLA2 han mostrado una correlación significativa y positiva con los niveles de PCR, lo que refleja la posible relación de LP PLA2 con la actividad inflamatoria en las arterias ateroscleróticas [83]. Packard et al confirmaron estos datos previos en un subestudio del Estudio de Prevención Coronaria del Oeste de Escocia en el que compararon diferentes marcadores inflamatorios como predictores de riesgo cardiovascular [84]. Descubrieron que en estos pacientes los niveles de LP PLA2 tenían una fuerte asociación positiva con el desarrollo de eventos coronarios, es decir, infarto de miocardio, muerte cardiovascular o procedimiento de revascularización, que no se confundió con otros factores de riesgo. Los pacientes en los que los niveles de LP PLA2 estaban en el quintil más alto tenían casi el doble de riesgo que aquellos en los que estaban en el quintil más bajo [85].

La mieloperoxidasa y la paraoxonasa son otras enzimas implicadas en la evolución de la disfunción endotelial asociada a la diabetes tipo 2 [86].

La disfunción eréctil es una complicación importante de la enfermedad cardiovascular y puede funcionar como un marcador de la función endotelial, así como un predictor de riesgo elevado de enfermedad cardiovascular. Alrededor del 30% de los pacientes diabéticos se ven afectados por ella [87].

La cardiopatía isquémica puede contribuir a la disfunción eréctil normalmente a través del miedo aunque también puede ser la primera expresión de una enfermedad coronaria. La disfunción endotelial a menudo se encuentra en pacientes con disfunción eréctil.

La erección se produce cuando los estímulos eróticos son percibidos por diferentes sentidos y alcanzan el hipotálamo inhibiendo así el tono simpático y liberando NO en las terminales nerviosas no adrenérgicas, no colinérgicas y en las células endoteliales de las arteriolas del pene. El NO alcanza el músculo liso cavernoso y la pared arteriolar activando la enzima guanilato ciclasa que degrada GTP liberando GMP, lo que reduce la captación de Ca2+ del músculo liso y produce vasodilatación. La fosfodiesterasa-5 (PDE-5) revierte esta situación cambiando GMP de nuevo a GTP. Esta enzima se encuentra en el cuerpo cavernoso, vasos sanguíneos y tráquea, pero no en el miocardio, y es inhibida por el sildenafilo, que de esta forma prolonga la erección. Sildenafil es altamente selectivo para PDE-5 en comparación con otras PDE, por lo que se considera que tiene una relación de selectividad PDE-5/PDE-3 igual a 4000:1. Este hecho no permite que el sildenafilo tenga un efecto inotrópico positivo medible sobre el miocardio [88].

La disfunción endotelial, o pérdida o reducción de su capacidad de defensa frente a factores proaterogénicos, se obtiene evaluando cualquiera de las funciones del endotelio. Por ejemplo, cuantificación de moléculas de adhesión circulantes, sustancias proaterogénicas, antifibrinolíticos, evaluación de marcadores séricos de inflamación, etc. Todos estos son marcadores directos o indirectos de la capacidad del endotelio para proteger frente a nuevas lesiones ateroscleróticas o proteger lesiones existentes de provocar un evento vascular. Por la facilidad con la que se puede realizar y su fiabilidad, la prueba más utilizada en ciencia básica e investigación clínica es la vasodilatación dependiente del endotelio modulada por flujo, considerada en este momento el patrón oro [78].

Los primeros experimentos para evaluar la vasodilatación dependiente del endotelio se realizaron mediante técnicas invasivas de cateterización de las arterias coronarias, en las que se inyectaban fármacos que inducían la liberación de NO, como acetilcolina, metacolina, papaverina, sustancia P, etc., para luego medir el porcentaje de vasodilatación. Ludmer et al [11], encontraron que inyectar acetilcolina en arterias coronarias normales producía vasodilatación dependiente del endotelio, mientras que en arterias coronarias con lesiones ateroscleróticas moderadas o severas se obtenía una vasoconstricción paradójica, lo que indica que había disfunción endotelial. La vasoconstricción paradójica se debe a la estimulación de los receptores muscarínicos de las células del músculo liso por la acción directa de la acetilcolina. También se encontró que inyectando nitroglicerina, donante de NO, siempre había vasodilatación, en este caso considerada vasodilatación independiente del endotelio. Vita et al [88], utilizando el mismo método, encontraron que la cantidad de vasodilatación coronaria obtenida por la acetilcolina disminuía en una proporción inversa con el aumento de los niveles de colesterol total o LDL-colesterol. También observaron que la presencia de factores de riesgo cardiovascular, solos o combinados, guardaba una relación lineal inversa con la respuesta de vasodilatación dependiente del endotelio, evidenciando los efectos aditivos sobre la disfunción endotelial [88].

Posteriormente se utilizó pletismografía de antebrazo. Esta técnica podría considerarse parcialmente invasiva. Se realiza colocando el antebrazo en un pletismografo para la impedancia de las venas y luego se inyecta el fármaco en estudio, generalmente acetilcolina o metacolina, en la arteria braquial. Panza et al [89-91], al estudiar a pacientes hipertensos, encontraron que tenían menos respuesta de vasodilatación que los controles normales. Asimismo, los pacientes hipertensos presentaron un aumento de la resistencia vascular en comparación con los normotensos, lo que fue permitido por la disfunción endotelial. Como el endotelio mantiene un nivel constante de vasodilatación producida por el NO, se consideró que en la hipertensión había una disfunción endotelial que reducía la liberación de NO, y con ello una vasodilatación basal reducida. Esto les llevó a postular que la disfunción endotelial podría ser una de las causas de la hipertensión. Posteriormente, otros grupos de trabajo concluyeron que la disfunción endotelial era probablemente una consecuencia y no la causa de la hipertensión [88-91]. Esta técnica evalúa principalmente la respuesta de las arterias de resistencia.

En los últimos años, Celermajer et al [92], evaluaron el nivel de vasodilatación mediante ultrasonografía. Esta técnica, no invasiva y fácil de repetir, mediante la cual, debido a los cambios que se producen a lo largo del tiempo, nos permite conocer la evolución natural de la enfermedad o ver los cambios producidos por los diferentes tratamientos realizados. Consiste en provocar la isquemia del antebrazo y observar la cantidad de vasodilatación postisquémica. La isquemia se produce al comprimir el antebrazo al inflar un manguito convencional para medir la presión arterial 30 mmHg por encima de la presión sistólica durante cinco minutos. Cuando se libera la presión, hay un marcado aumento del flujo hacia el antebrazo y esto aumenta la tensión de cizallamiento que, a su vez, estimula la liberación de NO que provoca la vasodilatación. La cantidad de vasodilatación es directamente proporcional a la cantidad de NO liberado por el endotelio y esto nos permite evaluar la función endotelial. El aumento del flujo y la vasodilatación se mide mediante ultrasonografía de alta resolución de la arteria braquial y se expresa como un porcentaje del aumento de los valores basales [93, 94]. También se puede realizar en las arterias radial y femoral [92, 94]. Esta técnica evalúa principalmente los vasos de conductancia, a diferencia de la pletismografía que evalúa principalmente los vasos de resistencia, aunque ambos métodos prueban la liberación de NO (Figura 4).

Vasodilatación post-isquémica dependiente del endotelio mediada por flujo. Cambio porcentual en flujo y diámetro después de la oclusión. De Correti MC, et al.[93]

Este método ha demostrado una disminución gradual de la respuesta dependiente del endotelio en función de la edad, debido a la pérdida gradual de la síntesis de NO por parte de las células endoteliales [95-97]. Esta misma respuesta se observa en pacientes con lesiones ateroscleróticas sintomáticas o asintomáticas [97–99], en mujeres posmenopáusicas por falta de estrógenos [100, 101] y en presencia de factores de riesgo cardiovascular como la hipercolesterolemia [102], hipertensión [103], tabaquismo activo [104, 105], tabaquismo pasivo [106], obesidad [107], diabetes [108], sedentarismo [109] e hiperhomocisteinemia [110]. Las infecciones leves [111] y el aumento de los niveles de RCP también pueden disminuir la respuesta endotelial [112]. La reversión de los factores de riesgo cardiovascular permite una mejor función endotelial aumentando la vasodilatación dependiente del endotelio que expresa un aumento en la liberación de NO. La reducción de los niveles de colesterol sérico [113-116], el control de la presión arterial [103, 113], dejar de fumar [94], controlar el peso [107], mejorar la diabetes [118] y la actividad física [119] mejorar la respuesta dependiente del endotelio , indicando más ON liberado. La administración de L-arginina, un precursor del NO, aumenta la vasodilatación en pacientes con colesterol alto, enfermedad arterial coronaria e insuficiencia cardíaca [120-122]. Como se ha explicado anteriormente, todos estos factores de riesgo actúan por una vía común, el estrés oxidativo, con una mayor producción de ROS [124, 125]. Se ha observado que la administración de vitaminas antioxidantes C y E disminuye la producción de ROS [126–128], incluso cuando se administra antes de una comida con un alto contenido de grasas para reducir la oxidación de los ácidos grasos y los triglicéridos posteriores a la absorción [129], es también eficaz antes de fumar [130]. Recientemente se ha informado que existe un efecto aditivo con la administración simultánea de una estatina y un inhibidor de la ECA en pacientes hipercolesterolémicos con enfermedad arterial coronaria (Figura 5) [131].

Vasodilatación posisquémica dependiente del endotelio mediada por el flujo expresada como porcentaje de aumento del diámetro arterial (media ± DE) con respecto a los valores basales en pacientes con enfermedad coronaria hipercolesterolémica bajo los efectos de la estatina Simvastatina y el inhibidor de la ECA Enalapril, ya sea por separado o combinados. E: Enalapril, GI: Grupo I, GII: Grupo II, S: Simvastatina. * p < 0,001 frente al valor inicial, ‡ p < 0,01 frente al valor inicial, † p < 0,05 frente a 8 semanas, § p < 0,001 frente a 8 semanas. De Esper RJ, et al.[131]

El Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) recomienda un nivel máximo de colesterol LDL de 160 mg/dl en población sana sin factores de riesgo, 130 mg/dl para prevención primaria, 100 mg/dl para prevención secundaria y 70 mg/dl para pacientes de alto riesgo . Sin embargo, Steinberg et al [132], han evaluado la función endotelial en pacientes jóvenes sanos con esta técnica sin factores de riesgo cardiovascular y niveles de colesterol entre 146 y 195 mg/dl y colesterol LDL entre 87 y 119 mg/dl, y encontraron que la cuanto más bajos sean los niveles de colesterol total y colesterol LDL, mejor será la respuesta de vasodilatación, como expresión de una mejor respuesta endotelial, lo que lleva a pensar que a menor colesterol, mejor será la respuesta endotelial [114].

Aunque el método de evaluación de la respuesta endotelial mediante mediciones en la arteria braquial no es invasivo y se repite fácilmente, sin ningún riesgo para el paciente, requiere mucho tiempo y necesita operadores expertos y pacientes [78]. Con solo un pequeño desplazamiento del transductor se alteran los resultados. Algunos sistemas automatizados han mostrado una reducción en la variación entre operadores [78, 133, 134]. Algunos investigadores han desarrollado diferentes equipos para mantener el transductor en una posición constante. Es un hecho bien conocido que la respuesta es diferente si el manguito se coloca en el brazo o en el antebrazo. Recientemente, un grupo de trabajo internacional publicó las pautas para las técnicas y la evaluación de este método [94].

En busca de métodos más simples para realizar estos procedimientos, recientemente se ha utilizado el láser Doppler. Esta técnica considera la vasodilatación y el aumento del flujo sanguíneo, evaluación de la perfusión tisular. Tiene la ventaja de ser simple con resultados inmediatos y no necesita operadores expertos [135, 136].

Aunque mucho se ha publicado sobre la vasodilatación postisquémica dependiente del endotelio mediada por flujo como prueba de la función endotelial, persisten las mismas dudas: ¿podemos comparar la arteria braquial con la arteria coronaria?, ¿tiene esta técnica valor pronóstico?.

La función endotelial de la arteria braquial medida por este método ha mostrado una buena correlación con la respuesta de la arteria coronaria al mismo tiempo y en el mismo paciente con acetilcolina y con otros métodos lo que ha llevado a considerar a la arteria braquial como un "sustituto" de la arteria coronaria [137, 138]. También se ha demostrado en la necropsia que los pacientes con lesiones de grado I-III en la arteria coronaria descendente izquierda tenían lesiones del mismo tipo y gravedad en la arteria braquial, lo que confirma la similitud [138]. Respete la sensibilidad del método, utilizando transductores de 7,5 Mhz o más, los cambios modestos de 0,1 mm se pueden medir con precisión y se reproducen fácilmente [78, 94]. Se ha demostrado que la variación interobservador, con observadores cualificados, es de 0,1 mm [78, 94].

Con respecto al valor pronóstico, al tratarse de un método nuevo, no ha transcurrido el tiempo suficiente para una evaluación adecuada [139]. Sin embargo, se ha observado una excelente correlación con la gravedad de las lesiones vasculares, incluso cuando son asintomáticas e indetectables por los métodos clínicos habituales. También se ha informado que los pacientes sin enfermedad cardiovascular pero con factores de riesgo, tenían una respuesta de vasodilatación de la arteria braquial disminuida en comparación con una población normal, y si tenían una enfermedad arterial periférica la respuesta estaba aún más disminuida en comparación con la población con factor de riesgo positivo. . Esto lleva a suponer que a medida que aumenta la gravedad de las lesiones, también lo hace la disfunción endotelial [140].

Algunos autores han relacionado la masa ventricular izquierda con la función endotelial, y han reportado que con geometría ventricular normal, la función endotelial se encontraba dentro de los límites normales, así como en pacientes con remodelado concéntrico del ventrículo izquierdo presentaban una función endotelial deprimida, y en pacientes con remodelado concéntrico o hipertrofia ventricular izquierda excéntrica la disminución de la función endotelial fue aún mayor [141]. La clase funcional por prueba de estrés también tiene una estrecha relación con la función endotelial. Aquellos pacientes que alcanzaron 100 a 150 watts tuvieron una vasodilatación dependiente del endotelio normal similar a los controles, pero si alcanzaron 75 watts o menos, la respuesta de vasodilatación fue deprimida. La respuesta a la nitroglicerina mostró una respuesta similar en ambos grupos.

Schachinger, et. Alabama. [142] en un seguimiento promedio de 82 meses, documentaron 14 eventos cardiovasculares mayores, muerte súbita, IAM, angina inestable, accidente cerebrovascular o procedimientos de revascularización, en pacientes en el tercil inferior de la respuesta de vasodilatación, y encontraron 5 eventos en el superior. tercil de la población. Tanto la respuesta endotelial dependiente como la independiente y su relación (EDV/EIV) estuvieron fuertemente relacionadas con futuros eventos cardiovasculares. Neunteufl et. Alabama. [143] en un seguimiento prolongado, encontraron que la respuesta de vasodilatación deprimida puede predecir el riesgo de eventos cardiovasculares para los próximos 5 años. En pacientes con vasodilatación normal versus vasodilatación anormal, con un punto de corte en >10% en respuesta normal y <10% en respuesta anormal, la necesidad de ACTP o CABG difirió significativamente, con una mayor tendencia de IAM en los pacientes con mala respuesta. Considerando las tasas totales de eventos, la respuesta de vasodilatación endotelial post-isquémica mediada por flujo medida por ultrasonografía de alta resolución de la arteria braquial mostró una sensibilidad del 86% con una especificidad del 51% y un valor predictivo negativo muy importante del 93%.

Al Suwaidi et. Alabama. [144] estudiaron pacientes con enfermedad arterial coronaria leve (<30% estenosis) con coronariografía cuantitativa con un seguimiento de 8 meses, y encontraron que los pacientes con disfunción endotelial grave con acetilcolina tenían un aumento significativo de eventos, 14% en comparación con pacientes con una respuesta de vasodilatación normal o levemente deprimida.

Schoeder et. Alabama. [145] compararon la respuesta de vasodilatación posisquémica de la arteria braquial con el valor predictivo de la angina, la prueba de esfuerzo y la perfusión miocárdica con radioisótopos. Encontraron que esta prueba tenía una sensibilidad del 71%, una especificidad del 81% y un valor predictivo positivo del 95%, valores similares a las otras tres pruebas diagnósticas.

Nuestro grupo [146], encontró que la vasodilatación dependiente del endotelio durante la angina inestable está prácticamente ausente, lo que genera dudas sobre si "la disfunción endotelial es causada por la ruptura de la placa o si existió previamente y no protegió la placa ateromatosa de alto riesgo que permite el tratamiento agudo". evento coronario". A partir de este estudio y comparando con lo que sucede con el miocardio isquémico, se creó el concepto de endotelio "aturdido" para explicar la baja respuesta de vasodilatación en la isquemia aguda y el endotelio "hibernado" cuando la mala respuesta es crónica, como se observa con la hipercolesterolemia y la presencia de de otro factor de riesgo (Figura 6).

Vasodilatación dependiente del endotelio en sujetos sin factores de riesgo cardiovascular y en pacientes con factores de riesgo, hipercolesterolemia, fumadores, dentro de las 24 horas de la angina inestable rápidamente estabilizada, y aproximadamente 30 días después, después del tratamiento farmacológico. De Esper RJ, et al.[146]

Cohen et. Alabama. [147] en un subgrupo de pacientes que participaron en el ensayo CARE, estudiaron la vasodilatación de la arteria braquial con ultrasonido y encontraron que los pacientes post IAM tratados con estatinas y con valores de colesterol considerados "normales", tenían una vasodilatación significativamente mayor que el grupo que recibió placebo. La magnitud del aumento se correlacionó con la disminución de la fracción de colesterol LDL. Se ha considerado que la mejora de la respuesta de vasodilatación podría ser el principal mecanismo de la reducción de eventos recurrentes encontrados en el ensayo CARE.

Se ha informado que la evaluación no invasiva de la función endotelial en la arteria braquial predice eventos cardiovasculares perioperatorios en pacientes sometidos a cirugía vascular [148]. En 1479 sujetos que asistieron a un examen de rutina en el Estudio de Framingham, se demostró que la edad avanzada y la presión arterial sistólica están fuertemente asociadas con una función endotelial disminuida, y la dilatación fue mayor en mujeres que en hombres [149].

Ganz et al. discutieron el valor pronóstico de la vasodilatación endotelial mediada por flujo posisquémico en una revisión de los últimos 10 ensayos sobre el tema, y ​​concluyeron que es un procedimiento diagnóstico útil con un alto valor pronóstico. En el mismo número, en editoriales de Verma et al, y Willerson et al. llegaron a conclusiones similares [150–152].

La lesión aterosclerótica siempre comienza con una disfunción endotelial y progresa con la persistencia de esta disfunción [78, 153-157]. Desde un punto de vista práctico, las lesiones vasculares establecidas observadas por angiografía, Ultrasonido Intravascular (IVUS), Resonancia Nuclear Magnética, Tomografía Computarizada en frijol, Ultrasonografía carotídea, etc, podrían considerarse como el electrocardiograma en la cardiopatía isquémica, como técnicas para la evaluación de la función endotelial sería similar a las conclusiones alcanzadas con las pruebas de esfuerzo, reafirmando la hipótesis de que las alteraciones funcionales preceden a las lesiones anatómicas en el desarrollo de la aterosclerosis y la cascada isquémica [156, 157]. Esta idea se ve reforzada por la relación entre la disfunción endotelial y la microalbuminuria, otro marcador de riesgo que no suele tenerse en cuenta [158].

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Descargar referencias

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Ricardo J Esper, Jorge O Vilariño, Antonio Paragano & Rogelio A Machado

Hospital Francés, Servicio de Cardiología, Buenos Aires, Argentina

Robert A Nordaby y Roger A Machado

Universidad del Salvador, Escuela de Posgrado, Carrera de Cardiología, Buenos Aires, Argentina

Ricardo J Esper, Roberto A Nordaby, Jorge O Vilariño, José L Cacharrón & Rogelio A Machado

Universidad de Buenos Aires, Escuela de Medicina, Buenos Aires, Argentina

Ricardo J Esper & José L Cacharrón

Virrey Loreto 2111, C1426DXM, Buenos Aires, Argentina

Ricardo J Esper

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Reimpresiones y permisos

Esper, RJ, Northaby, RA, Vilariño, JO et al. Disfunción endotelial: una evaluación integral. Cardiovasc Diabetol 5, 4 (2006). https://doi.org/10.1186/1475-2840-5-4

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Recibido: 09 enero 2006

Aceptado: 23 de febrero de 2006

Publicado: 23 de febrero de 2006

DOI: https://doi.org/10.1186/1475-2840-5-4

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