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BMC Infectious Diseases volumen 22, Número de artículo: 227 (2022) Citar este artículo

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El virus de Epstein-Barr (EBV) infecta a más del 90% de la población mundial. Sin embargo, la infección crónica activa por EBV (CAEBV) es una de las enfermedades linfoproliferativas T- o NK-EBV-positivas con alta morbilidad y mortalidad. Aquí, reportamos un caso de una niña de 9 años con CAEBV, presentando sucesivamente polimiositis y dilatación de la arteria coronaria (CAD).

La niña se quejó de fatiga durante más de 1 mes. Los exámenes de fuerza muscular no tuvieron hallazgos anormales. Los análisis de sangre mostraron niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y creatina quinasa (CK). La resonancia magnética nuclear (RMN) mostró señales irregulares de alta intensidad en los músculos del muslo y el electromiograma sugirió daño miogénico. Los hallazgos significativos fueron anticuerpos contra EBV positivos (EBVEA-IgG, EBVCA-IgG y EBVNA-IgG), aumento de las copias de ADN de EBV en células B, T y NK, y ARN pequeño codificado por EBV positivo en muestra de músculo de biopsia. La niña recibió ganciclovir, inmunoglobulina intravenosa y metilprednisolona y sus síntomas mejoraron. En el día 45 de hospitalización, la ecocardiografía reveló CAD. Recibió anticoagulantes adicionales y Tocilizumab. Su condición mejoró y continuó siendo objeto de seguimiento en la clínica de preparación para el trasplante de células madre hematopoyéticas.

Este es el primer caso informado de CAEBV sucesivamente con polimiositis y CAD. Este caso complica los diagnósticos de enfermedades autoinmunes en niños. Se debe recomendar una investigación cuidadosa de CAEBV oculto en niños con polimiositis atípica o CAD.

Informes de revisión por pares

El virus de Epstein-Barr (EBV) es un virus de ADN de doble cadena ubicuo que infecta a más del 90% de la población mundial [1]. La mayoría de las infecciones por EBV inducen mononucleosis infecciosa subclínica o aguda en individuos inmunocompetentes con proliferación transitoria de linfocitos B infectados por EBV acompañada de una respuesta excesiva de linfocitos T citotóxicos específicos de EBV [2]. Sin embargo, la infección crónica activa por EBV (CAEBV) es una enfermedad grave con alta morbilidad y mortalidad, especialmente en los países de Asia oriental. En CAEBV, las células T o asesinas naturales (NK) infectadas por EBV proliferan clonalmente e infiltran múltiples órganos, lo que lleva a complicaciones fatales como insuficiencia multiorgánica, polimiositis, aneurismas de las arterias coronarias, vasculitis del sistema nervioso central y linfomas malignos. como linfohistiocitosis hemofagocítica [3,4,5,6].

Ningún informe previo en la literatura existente tiene casos definitivos de infección por EBV que se manifieste como polimiositis y dilatación de la arteria coronaria (CAD). Aquí describimos un caso pediátrico raro con infección por EBV, que se presentó sucesivamente con polimiositis y CAD. El informe de caso tiene como objetivo hacer que los pediatras presten más atención a la complejidad de los casos pediátricos con infección por VEB.

En julio de 2020, una niña de 9 años ingresó en el Departamento de Gastroenterología de nuestro hospital por fatiga durante más de 1 mes y función hepática anormal durante 2 días. El examen físico al ingreso reveló amígdalas visibles y linfadenectasia cervical; sin estertores en ambos pulmones; no hay murmullos en su corazón; sin signos positivos en el sistema nervioso; y sin erupción cutánea. El hígado se palpó 3 cm por debajo del margen costal. Los exámenes de fuerza muscular no tuvieron hallazgos anormales. Cuando tenía 3 años, se enfermó de púrpura trombocitopénica y recibió terapia con esteroides orales durante 3 meses.

Los hemogramas periféricos mostraron leucocitos 5,7 × 109/L con 70% neutrófilos, 23% linfocitos, Hgb 102 g/L y plaquetas 223 × 109/L. Los análisis químicos sanguíneos indicaron alanina aminotransferasa (ALT) de 224 U/L, aspartato aminotransferasa (AST) de 417 U/L, lactato deshidrogenasa (LDH) de 1363 U/L, creatina quinasa (CK) de 16 418 U/L, CKMB de 441 U/L, y ferritina de 123 mg/L (fig. 1). EBV IgM y citomegalovirus (CMV) IgM fueron negativos, y EBVEA-IgG, EBVCA-IgG, EBVNA-IgG fueron positivos (Tabla 1). Los anticuerpos antinucleares, la función de la coagulación, la función tiroidea y la inmunoglobulina estaban dentro de los rangos normales. Los virus de la hepatitis B y C y el virus de la inmunodeficiencia humana fueron negativos. Las detecciones de anticuerpos específicos de miositis fueron negativas. El electromiograma sugirió daño miogénico y la ecocardiografía no mostró dilatación de la arteria coronaria. La tomografía computarizada de tórax mostró una pequeña sombra parcheada en el lóbulo superior izquierdo y las pruebas de función pulmonar fueron normales. La resonancia magnética (RM) mostró señales irregulares de alta intensidad en los músculos del muslo, como los músculos aductores, y los músculos cuádriceps femorales, lo que indica inflamación muscular (Fig. 2A). El aspirado de médula ósea no mostró cambios leucémicos ni hemofagocitosis.

Evolución clínica del paciente. La temperatura corporal del paciente (A), CK (B), CKMB, AST, ALT y ferritina C mejoraron significativamente después de los tratamientos con IVIG y IVMP. ALT alanina aminotransferasa, AST aspartato aminotransferasa, CAD dilatación de la arteria coronaria, CK creatina quinasa, CKMB creatina quinasa MB, IVIG inmunoglobulina intravenosa, IVMP metilprednisolona intravenosa

Hallazgos por imagen. La imagen de resonancia magnética (IRM) ponderada en T2 axial (A, muslos derecho e izquierdo) y sagital (B, muslo derecho) mostró una señal irregular de alta intensidad en los músculos del muslo, como los músculos aductores y los músculos cuádriceps femorales, lo que indica inflamación muscular. La angiografía por tomografía computarizada (CTA) con contraste mostró dilataciones de las arterias coronarias izquierda C y derecha D. LCA arteria coronaria izquierda, RCA arteria coronaria derecha

Una semana después del ingreso, la niña fue sospechosa de polimiositis y fue trasladada al Servicio de Reumatología e Inmunología. Teniendo en cuenta su inconsistencia con las características típicas de la polimiositis, realizamos además una biopsia muscular y un análisis médico completo de los exones. Los hallazgos histopatológicos de la biopsia del músculo del muslo demostraron una gran cantidad de infiltraciones de células inflamatorias con predominio de linfocitos T CD3+, CD4+ y CD8+ (fig. 3A-D). La hibridación in situ indicó la expresión de ARN pequeño codificado por EBV (EBER) en los linfocitos (Fig. 3E, F). Las detecciones de ADN de EBV en células B, T y NK fueron positivas (Tabla 1). La PET/MRI con 18 F-FDG (fluoro-D-glucosa) de todo el cuerpo sugirió señales anormales irregulares en múltiples músculos y un aumento del metabolismo de la FDG. Aunque la niña tenía un genoma EBV elevado en las células B, T y NK periféricas, EBER positivo en la muestra muscular de la biopsia y una función hepática anormal, sus síntomas clínicos solo persistieron durante menos de 2 meses, lo que no cumplía con los criterios diagnósticos de enfermedad crónica activa. Infecciones por VEB (CAEBV). Por lo tanto, se le diagnosticó polimiositis relacionada con EBV y se trató con ganciclovir, inmunoglobulina intravenosa (una vez al mes), metilprednisolona (1 mg/kg/día) y otro tratamiento de apoyo. Veinte días después del ingreso, su temperatura se normalizó, CK, CKMB y ALT se redujeron significativamente y su estado mejoró (Fig. 1). Sin embargo, en el día 45 de hospitalización, ecocardiografía repetida reveló dilatación de la arteria coronaria (CAD). Los diámetros luminales medios de las arterias coronarias izquierda y derecha fueron de 6,5 mm y 5,8 mm, respectivamente. La CAD se confirmó además mediante angiografía por tomografía computarizada (CTA) con contraste sin lesiones vasculares fuera del corazón (Fig. 2B, C). La niña fue tratada con aspirina oral y clopidogrel. Durante nuestro seguimiento ecocardiográfico consecutivo, se encontró que las arterias coronarias izquierda y derecha estaban dilatadas progresivamente (aumentos de aproximadamente 2 mm en una semana). Se sospechó vasculitis y se infundió Tocilizumab (8 mg/kg/mes). Su CAD no empeoró y continuó con los tratamientos de anticoagulación y tocilizumab, mientras que sus esteroides orales disminuyeron gradualmente. Después de aproximadamente 2 meses de hospitalización, los síntomas de la paciente mejoraron y su estado se estabilizó. Por lo tanto, fue dada de alta y continuó en seguimiento en la clínica de preparación para el trasplante de células madre hematopoyéticas.

Hallazgos histopatológicos de muestras de biopsia del músculo del muslo. Los infiltrados inflamatorios estaban compuestos principalmente por linfocitos T CD3+ (A, señal marrón), CD4+ (B, señal marrón) y CD8+ (C, señal marrón), y también se observaron células CD20+ (D, señal marrón). Los linfocitos predominantemente infiltrados eran células T. Se observó positividad de ARN pequeño codificado por EBV (EBER) en los linfocitos mediante hibridación in situ (E, F, señal marrón)

La diversificación clínica de las infecciones por EBV, especialmente CAEBV, haría que los diagnósticos de enfermedades autoinmunes fueran más desafiantes. Aquí describimos un caso pediátrico con infección por EBV que presentó sucesivamente polimiositis y CAD. Recibió tratamiento con esteroides, transfusión regular de inmunoglobulinas y agente biológico.

El paciente tenía copias de ADN de EBV altas en células B, T y NK periféricas, EBER positivo en muestra muscular y función hepática anormal. Aunque sus síntomas clínicos al ingreso solo persistieron por menos de 2 meses, la polimiositis y la EAC sucesivas sugirieron la presencia de CAEBV. La afectación del músculo esquelético en CAEBV es relativamente rara, y la polimiositis o la miositis generalizada también son raras [7]. En general, las células T doble negativas (DN, CD4- y CD8-) no pueblan los músculos humanos normales. Sin embargo, las células T EBV + DN se infiltraron en los tejidos musculares durante el curso de CAEBV, lo que resultó en miositis [3]. Algunos pacientes mostraron miositis generalizada progresiva crónica que no respondía a los esteroides, predominantemente con infiltraciones intramusculares de células T CD3+, EBER+, DN [7]. Este patrón es significativamente diferente de la dominancia de células T CD8+ (positivas simples) en la polimiositis, y la dominancia de células T CD4+ en la dermatomiositis [7]. Kobayashi et al. comunicaron un caso de CAEBV con EBER+, infiltraciones de células T CD8+ en la muestra de músculo braquial. La paciente fue tratada con prednisona e inmunosupresores, y sus niveles de CK y copias de EBV-DNA de las células mononucleares periféricas disminuyeron rápidamente [8]. Hay pocos informes sobre CAEBV combinado con miositis. Nuestro caso mostró infiltraciones predominantes de linfocitos T CD3+, CD4+ y CD8+ en muestra muscular con EBER positivo, confirmando además CAEBV. Su CK elevada y los síntomas mejoraron significativamente a través de tratamientos con esteroides y antivirales. Desafortunadamente, a medida que mejoraba la polimiositis, desarrolló dilatación de la arteria coronaria.

Alrededor del 10% de los casos pediátricos con CAEBV tuvieron complicaciones cardiovasculares, como pericarditis, miocarditis e insuficiencia de la válvula mitral [9]. Las lesiones cardiovasculares también se presentaron con hipertensión arterial pulmonar y vasculitis sistémica [10]. Fujimoto et al. informaron dos casos de vasculitis ulcerosa en pacientes con artritis reumatoide prescritos con metotrexato, simulando vasculitis reumatoide [11]. EBER en sus biopsias de piel confirmó el diagnóstico de vasculitis relacionada con EBV en lugar de vasculitis reumatoide [11]. Además, una alta tasa positiva de autoanticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) en los sueros positivos para EBV IgM sugirió que la infección por EBV podría desencadenar la recaída de la vasculitis asociada a ANCA [12]. Además, la biopsia cerebral de una mujer de 75 años con vasculitis asociada a EBV que tenía antecedentes de artritis reumatoide, mostró infiltración linfocítica perivascular con EBER en el parénquima y la meninge [6]. Esto indicó además que el EBV puede invadir casi todos los vasos del cuerpo.

En particular, CAEBV puede causar dilatación aneurismática de las luces en otros vasos grandes, como las arterias carótida y subclavia, la aorta abdominal y sus principales ramas, además de las arterias coronarias [13]. En vista de los linfocitos positivos para EBER detectados en los vasa vasorum, estas lesiones arteriales eran obviamente diferentes de la enfermedad de Kawasaki [13]. La infección miocárdica por EBV también puede inducir miocarditis aguda con insuficiencia cardíaca, vasculitis coronaria necrosante y múltiples aneurismas del ventrículo izquierdo. La carga viral miocárdica elevada, la proteína EBV positiva en los cardiomiocitos y los vasos intramurales coronarios inflamados confirmaron el papel causal del EBV [14]. Las lesiones cardiovasculares en CAEBV podrían estar fuertemente asociadas con la infiltración de linfocitos T o NK infectados por EBV y las lesiones en las paredes de los vasos, y los altos niveles de citocinas inflamatorias inducidos por EBV [5]. Nuestro caso desarrolló CAD cuando sus síntomas clínicos mejoraron. Además, diez días después de confirmar la EAC, las copias de ADN del EBV en plasma aumentaron ligeramente de 9,55 × 102 a 1,22 × 103. Este fenómeno podría indicar infiltraciones directas de linfocitos infectados por el EBV en la pared vascular o disfunción inmunitaria inducida por el EBV. Dado que no realizamos un examen histológico de las arterias coronarias dañadas, el mecanismo subyacente debe investigarse más a fondo. Por otro lado, nuestro paciente solo presentó fiebre leve y adenopatías en el cuello, lo que no cumplía con el diagnóstico de enfermedad de Kawasaki. Por lo tanto, es razonable especular que la CAD podría ser causada por vasculitis inducida por infección por EBV en lugar de enfermedad de Kawasaki.

Los pacientes con CAEBV pueden tener varios síntomas y cursos clínicos. En este documento informamos el primer caso de CAEBV que se presentó sucesivamente con polimiositis y CAD. Este caso sugiere además que CAEBV podría hacer que los diagnósticos de enfermedades autoinmunes en niños sean más complicados. Se debe recomendar una investigación cuidadosa de CAEBV oculto en niños con polimiositis atípica o dilatación de la arteria coronaria.

Los datos sin procesar que respaldan las conclusiones de este artículo serán puestos a disposición por los autores, sin reservas indebidas.

Infección crónica activa por Epstein-Barrvirus

dilatación de la arteria coronaria

Clúster de diferenciación

ARN pequeño codificado por EBV

Virus de Epstein Barr

Asesino natural

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Este trabajo fue apoyado por fondos de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81871220) y el Plan de Investigación de Beneficios Públicos Fundamentales de la Provincia de Zhejiang (LGC20H040001). Los organismos de financiación no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio y la recopilación, el análisis y la interpretación de los datos y en la redacción del manuscrito.

Departamento de Reumatología, Inmunología y Alergia, The Children's Hospital, Zhejiang University School of Medicine, National Clinical Research Center for Child Health, 310003, Hangzhou, República Popular de China

Liping Teng, Chencong Shen, Jianqiang Wu, Meiping Lu y Xuefeng Xu

Departamento de Patología, Hospital Infantil, Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang, Centro Nacional de Investigación Clínica para la Salud Infantil, 310003, Hangzhou, República Popular de China

Weizhonggu

Departamento de Medicina Pulmonar, The Children's Hospital, Escuela de Medicina de la Universidad de Zhejiang, Centro Nacional de Investigación Clínica para la Salud Infantil, 310003, Hangzhou, República Popular de China

Meiping Lu y Xuefeng Xu

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LPT y XFX conceptualizaron y diseñaron el estudio, redactaron el manuscrito inicial y aprobaron el manuscrito final tal como se presentó. CCS, WZG y JQW llevaron a cabo los análisis iniciales, revisaron y revisaron el manuscrito y aprobaron el manuscrito final tal como se presentó. MPL diseñó los instrumentos de recopilación de datos, coordinó y supervisó la recopilación de datos y revisó críticamente el manuscrito. Todos los autores aprobaron el manuscrito final tal como fue presentado y aceptan ser responsables de todos los aspectos del trabajo. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final,

Correspondencia a Meiping Lu o Xuefeng Xu.

Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Ética del Hospital de Niños, Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang (2020-IRB-073).

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres del paciente para la publicación de este informe de caso y las imágenes que lo acompañan. Una copia del consentimiento por escrito está disponible para revisión por parte del editor de esta revista.

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Teng, L., Shen, C., Gu, W. et al. Polimiositis asociada a infección por el virus de Epstein-Barr y dilatación de la arteria coronaria. BMC Infect Dis 22, 227 (2022). https://doi.org/10.1186/s12879-022-07221-9

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Recibido: 11 mayo 2021

Aceptado: 01 de marzo de 2022

Publicado: 07 marzo 2022

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-022-07221-9

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