Deficiencia humana de MD2: un defecto del sistema inmunitario congénito pleiotrópico

7 de junio de 2023

El siguiente es un resumen de "Deficiencia humana de MD2: un error innato de la inmunidad con características pleiotrópicas", publicado en la edición de MARZO de 2023 de Allergy (& Immunology) por Li, et al.

Para un estudio, los investigadores buscaron investigar los aspectos mecánicos y fenotípicos de la deficiencia humana de MD2. Los receptores tipo Toll (TLR) juegan un papel crucial en la detección de microbios y la defensa del huésped, con la proteína de diferenciación mieloide 2 (MD2) actuando como un co-receptor vital para TLR4. MD2 facilita la unión de TLR4 al componente LPS de la pared celular bacteriana gramnegativa, lo que conduce a la activación de la señalización aguas abajo.

La causa genética de la enfermedad intestinal inflamatoria de aparición muy temprana en un paciente se dilucidó mediante la secuenciación del exoma completo, que reveló una deleción en marco homocigótica en el gen LY96 (c.347_349delCAA; p.Thr116del). Además, las implicaciones funcionales de la mutación en LY96, que codifica para MD2, se estudiaron en macrófagos derivados de células madre pluripotentes inducidas por ingeniería genética con inactivación de MD2 o inactivación de la mutación específica del paciente.

Los resultados mostraron que los macrófagos deficientes en MD2 tenían una activación alterada del factor nuclear kappa B y la señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno, junto con la endocitosis de TLR4 cuando se los desafiaba con LPS o bacterias. Además, la expresión de citoquinas (como IL-6, TNF e IL-10) se redujo en respuesta a LPS o bacterias gramnegativas, pero no bacterias grampositivas.

El estudio concluyó que la deficiencia humana de MD2 conduce a una señalización defectuosa de TLR4 cuando se expone a LPS o bacterias gramnegativas, con manifestaciones clínicas y expresividad variables debido a factores de riesgo secundarios desconocidos. Dado que TLR4 es un objetivo terapéutico para numerosas afecciones inflamatorias, los hallazgos de este estudio pueden proporcionar información sobre los posibles efectos secundarios de la orientación farmacológica de TLR4.

Fuente: jacionline.org/article/S0091-6749(22)01372-0/fulltext