Innovaciones en IA para el descubrimiento de fármacos

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El descubrimiento es la etapa más crucial del desarrollo de fármacos porque tiene el potencial de ahorrar a las compañías farmacéuticas miles de millones de dólares en tiempo y dinero perdidos en candidatos a fármacos que es poco probable que tengan éxito. La inteligencia artificial (IA) es una capacidad esencial que se está volviendo más frecuente en la resolución de desafíos en esta etapa, lo que permite a los científicos identificar objetivos farmacológicos potenciales más rápido, analizar más compuestos en menos tiempo para detectar actividad contra estos objetivos y encontrar pistas que tengan la mejor oportunidad de progresar. convertirse en tratamientos aprobados.

Si bien se enfoca principalmente en acelerar el descubrimiento de fármacos, las últimas investigaciones que involucran a la IA en el descubrimiento de fármacos nos ayudan a comprender mejor cómo se desarrollan y progresan las enfermedades, así como los efectos de los fármacos en los humanos. Cuanto más se usa la IA, más mejora, de modo que se hacen mejores predicciones para identificar nuevos fármacos potenciales.

El paso de identificación de objetivos del descubrimiento de fármacos es donde los investigadores identifican exactamente qué lleva a una determinada condición o enfermedad a progresar. El modelado por computadora proporciona un gran paso adelante para encontrar objetivos apropiados para las drogas y hacer que la identificación sea más rápida.

Un ejemplo de investigación reciente que involucra tal modelado por computadora proviene de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego. Los investigadores modelaron la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas (Lp-PLA2), una enzima importante para la salud cardiovascular, para obtener más información sobre cómo la Lp-PLA2 interactúa con la membrana de fosfolípidos, algo que actualmente no se conoce bien, según un comunicado de prensa sobre la investigación. . Comprender esta interacción podría conducir a un mejor conocimiento de cómo se desarrolla la enfermedad cardiovascular y conducir a tratamientos nuevos y más efectivos para la enfermedad. La investigación se publicó a principios de enero de 2022 en PNAS.

"Estoy muy complacido de que hayamos podido profundizar mucho más que nunca en cómo funciona esta enzima", dijo Edward A. Dennis, PhD, autor principal del estudio, en el comunicado de prensa. "Usando los últimos avances en lipidómica y simulaciones de dinámica molecular computacional, obtuvimos una imagen que vale más que mil palabras. Ahora tenemos películas que muestran cómo funciona esta enzima a nivel atómico, y eso debería ayudarnos a descubrir formas de activar o inactivar la enzima según sea necesario para la salud".

En otro trabajo relacionado con la identificación de objetivos, los investigadores de la Queen's University Belfast desarrollaron recientemente una herramienta de modelado por computadora que predice mejor los sitios de unión nuevos y más selectivos para posibles fármacos, lo que lleva a una mejor orientación de los fármacos y fármacos más efectivos. En particular, su herramienta implica una nueva clase de compuestos conocidos como fármacos alostéricos en los receptores acoplados a proteínas G (GPCR).

Según un comunicado de prensa sobre la investigación, los GPCR son el grupo de proteínas de membrana más grande que convierte señales dentro de las células de una variedad de moléculas endógenas, como neurotransmisores y hormonas. Debido a su amplio efecto sobre la fisiología humana, son un objetivo clave de muchos fármacos. Sin embargo, descubrir fármacos GPCR es difícil porque tienden a unirse a más de una proteína diana, lo que provoca efectos secundarios no deseados. Otra investigación destaca los sitios alostéricos como sitios de unión alternativos para las drogas, pero son difíciles de identificar. En la investigación de la Queen's University Belfast, publicada en septiembre de 2021 en ACS Central Science, los científicos utilizaron ciertas sondas de ligandos alostéricos de receptores acoplados a proteína G para identificar estos sitios alostéricos de manera más fácil y precisa que los métodos actuales.

"Nuestra tubería puede identificar sitios alostéricos en poco tiempo, lo que la hace adecuada para entornos industriales", dijo la autora principal, la Dra. Irina Tikhonova, en un comunicado de prensa sobre el estudio. "Como tal, nuestra tubería es una solución factible para iniciar la búsqueda basada en la estructura de fármacos alostéricos para cualquier objetivo farmacológico unido a la membrana que tenga un impacto en el cáncer, la inflamación y las enfermedades del SNC [sistema nervioso central]".

En un trabajo reciente relacionado con la etapa de detección de compuestos del descubrimiento de fármacos, donde los científicos analizan miles de posibles fármacos candidatos para la actividad contra objetivos identificados, la IA está fomentando avances importantes. Esta nueva tecnología continúa ampliando los límites de cuántos compuestos se pueden examinar en paralelo y qué tan rápido se puede completar la detección.

La investigación de científicos de la Facultad de Letras, Artes y Ciencias Dornsife de la Universidad del Sur de California que se publicó en Nature en diciembre de 2021 es solo un ejemplo reciente. Desarrollaron un nuevo método de detección virtual llamado V-SYNTHES (evaluación de enumeración jerárquica de sintetizador virtual) para la detección que es significativamente más rápido y menos costoso que los métodos actuales. Centrados en bibliotecas combinatorias fácilmente disponibles para síntesis (REAL), los científicos utilizaron V-SYNTHES para seleccionar 11 mil millones de compuestos para tener la mejor oportunidad de tener un buen primer ajuste con las proteínas objetivo.

Tales bibliotecas virtuales de compuestos están creciendo a un ritmo exponencial. En realidad, sintetizar todos los compuestos para probar su ajuste en la vida real no es práctico, señala un comunicado de prensa sobre el proyecto, por lo que se necesitan herramientas informáticas para reducir la lista a solo los compuestos con más probabilidades de funcionar. Sin embargo, incluso con las herramientas informáticas actuales, el proceso de recorrer estas bibliotecas virtuales sigue siendo costoso y tedioso. V-SYNTHES ofrece una solución a este problema.

Centrándose específicamente en los nuevos antagonistas de cannabinoides, los compuestos predichos por V-SYNTHES mostraron una tasa de éxito del 33 % una vez que se sintetizaron y probaron en la vida real, una mejora sustancial con respecto a la evaluación virtual estándar de la misma biblioteca, que necesitaba aproximadamente 100 veces más recursos computacionales. , escriben los autores.

"V-SYNTHES primero identifica las mejores combinaciones de andamio-synthon [bloque de construcción químico] como semillas adecuadas para un mayor crecimiento, y luego elabora iterativamente estas semillas para seleccionar moléculas completas con los mejores puntajes de acoplamiento", explican los autores en el estudio de Nature, y agregan que su enfoque se puede escalar fácilmente a medida que las bibliotecas de compuestos virtuales continúan creciendo. Según el comunicado de prensa sobre su investigación, los científicos ahora están buscando automatizar aún más su método, ya que actualmente necesita mucha ayuda humana.

Si bien no involucra directamente a la IA, otro proyecto interesante publicado en Nature Photonics el 13 de enero también podría ayudar a acelerar el proceso de detección de drogas. En su trabajo, los investigadores de la Universidad de Michigan y la Universidad de Bath descubrieron un nuevo efecto óptico causado por semiconductores a nanoescala retorcidos: la actividad óptica de dispersión de Mie del tercer armónico. Según un comunicado de prensa sobre el trabajo, este efecto podría usarse para acelerar aún más la detección de alto rendimiento, que involucra microplacas con pocillos diminutos que contienen una muestra diminuta de cada compuesto para que se puedan analizar miles a la vez. A medida que estos micropocillos se vuelven cada vez más pequeños para detectar un número cada vez mayor de compuestos a la vez, el efecto óptico podría ofrecer un nuevo método para analizar las pequeñas cantidades de muestras que contienen.

Otras investigaciones relacionadas con la IA tienen como objetivo mejorar los modelos actuales. En un ejemplo reciente publicado en la revista CrystEngComm de la Royal Society of Chemistry, los científicos fusionaron conjuntos de datos publicados y patentados para proporcionar una mejor capacitación para los modelos de aprendizaje automático, de modo que esos modelos pudieran predecir mejor la capacidad de cristalización de una sustancia para su uso en nuevos medicamentos potenciales. La estructura cristalina es importante en el descubrimiento de fármacos. "Puede ayudar a racionalizar los efectos conformacionales, por ejemplo, o caracterizar la química de una nueva entidad química donde otras técnicas han llevado a la ambigüedad", dijo el autor del estudio, el Dr. Jason Cole, en un comunicado de prensa. "Más adelante en el proceso, cuando se estudia una nueva entidad química como molécula candidata, las estructuras cristalinas son fundamentales, ya que informan la selección de formas y pueden ayudar más tarde a superar los problemas de formulación y formación de tabletas".

Si bien estos son solo algunos ejemplos de avances recientes relacionados con la IA y la informática en la investigación de descubrimiento de fármacos, las tendencias indican que la IA seguirá contribuyendo al desarrollo de fármacos en etapa inicial en el futuro. Un artículo del Foro Económico Mundial de 2020 que destaca los muchos beneficios de la IA para el descubrimiento de fármacos dice que las asociaciones entre empresas biofarmacéuticas y de tecnología digital probablemente se volverán más comunes durante esta década, ya que las empresas tienen como objetivo hacer que el desarrollo de fármacos sea más rápido y eficiente.

Sin embargo, los beneficios de la IA también conllevan desafíos, particularmente en torno a la gran cantidad de datos, así como la rapidez con la que crecen y la diversidad, lo que puede hacer que los métodos actuales de aprendizaje automático no puedan hacer frente, según una revisión de 2021 en Drug Discovery. Hoy. Es probable que tales desafíos solo impulsen a los investigadores a idear métodos de IA cada vez más innovadores para extraer información valiosa de esta montaña de datos en expansión, lo que permitirá nuevos avances que eventualmente podrían convertirse en tratamientos más efectivos para pacientes de todo el mundo.