metformina y alto

Diabetología cardiovascular volumen 21, Número de artículo: 49 (2022) Citar este artículo

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Detalles de métricas

La metformina tiene efectos favorables en los resultados cardiovasculares tanto en la diabetes tipo 2 de inicio reciente como en la avanzada, como lo demostraron los hallazgos informados anteriormente del Estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido y el ensayo HOME. Los pacientes con diabetes tipo 2 presentan niveles de troponina cardíaca circulante crónicamente elevados, un predictor establecido de puntos finales cardiovasculares y marcador pronóstico de lesión miocárdica subclínica. Se desconoce si la metformina afecta los niveles de troponina cardíaca. El estudio tuvo como objetivo evaluar las trayectorias de la troponina cardíaca I y T en pacientes con diabetes tratados con metformina o placebo.

Este estudio es un análisis post-hoc de un ensayo controlado aleatorizado (ensayo HOME) que incluyó a 390 pacientes con diabetes tipo 2 avanzada aleatorizados para recibir 850 mg de metformina o placebo hasta tres veces al día concomitantemente con el tratamiento continuado con insulina. Las concentraciones de troponina cardiaca I y T se midieron al inicio y después de 4, 17, 30, 43 y 52 meses. Evaluamos las trayectorias de troponina cardíaca mediante modelos lineales de efectos mixtos, con corrección por edad, sexo, tabaquismo e historial de enfermedad cardiovascular.

Este estudio inscribió a 390 sujetos, de los cuales 196 recibieron metformina y 194 recibieron placebo. En los grupos de tratamiento y placebo, la edad media fue de 64 y 59 años; con 50% y 58% de sujetos del sexo femenino, respectivamente. A pesar de la reducción previamente informada del riesgo de enfermedad macrovascular en esta cohorte por la metformina, el modelo de regresión lineal de efectos mixtos no reveló evidencia de un efecto sobre los niveles de troponina cardíaca I y troponina T cardíaca [-8,4% (-18,6, 3,2), p = 0,150 y − 4,6 % (− 12, 3,2), p = 0,242, respectivamente]. Se encontró una interacción tiempo-tratamiento estadísticamente significativa para la troponina T [- 1,6 % (- 2,9, - 0,2), p = 0,021] pero no para las concentraciones de troponina I [- 1,5 % (- 4,2, 1,2), p = 0,263].

En este análisis post-hoc de un ensayo controlado aleatorizado de 4,3 años, la metformina no ejerció un efecto clínicamente relevante sobre los niveles de troponina cardíaca I y troponina T cardíaca en comparación con el placebo. Los efectos cardioprotectores del fármaco observados en los estudios clínicos no se reflejan en una reducción de estos biomarcadores de daño miocárdico subclínico.

Registro de ensayo ClinicalTrials.gov identificador NCT00375388.

Si bien su uso clínico como medio farmacológico de primera línea para atenuar la hiperglucemia y aumentar la sensibilidad a la insulina ahora supera con creces los 60 años [1], la metformina continúa intrigando a los médicos e investigadores científicos de una variedad de disciplinas por sus beneficios pleiotrópicos para atenuar las complicaciones resultantes de ( tipo 2) diabetes y el proceso de envejecimiento en general [2].

Los hallazgos del Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido a largo plazo (UKPDS) y el Estudio de Resultados del Programa de Prevención de la Diabetes a menudo se mencionan para corroborar los efectos cardioprotectores del medicamento en poblaciones con diabetes y prediabetes recién diagnosticadas. El UKPDS, un ensayo abierto no controlado con placebo, fue el primer estudio que mostró una reducción de la enfermedad cardiovascular (CVD) y la mortalidad cardiovascular (CV) del 40 % en pacientes obesos con diabetes tipo 2 recién diagnosticada que usaban metformina en comparación con los controles [3, 4].

El ensayo aleatorizado y controlado con placebo hiperinsulinemia: el resultado de sus efectos metabólicos (HOME) fue diseñado para investigar si el tratamiento con metformina, además de insulina para el control glucémico, podría disminuir la enfermedad cardiovascular en pacientes con diabetes establecida. Como resultado, hemos informado previamente sobre la reducción del riesgo de enfermedad macrovascular observada en el período de seguimiento de 4,3 años [5]. El diseño del estudio incluyó extracciones de sangre repetidas, lo que brindó la oportunidad de evaluar biomarcadores (cardiacos) como un indicador para la cuantificación de los efectos cardioprotectores e investigar su mecanismo subyacente.

En concreto, la troponina I cardíaca de alta sensibilidad (hs-cTnI) y la troponina T cardíaca (hs-cTnT) surgieron en la última década como biomarcadores circulantes con valor pronóstico. Se encontró que los niveles de troponina crónicamente elevados son indicativos de lesión miocárdica subclínica y se asocian con un mayor riesgo de resultados cardiovasculares y mortalidad por cualquier riesgo en la población general [6, 7], así como en una variedad de patologías [8,9,10, 11,12], entre los cuales la (pre)diabetes [13, 14].

Con el objetivo de dilucidar el mecanismo por el cual la metformina ejerce sus efectos cardioprotectores, planteamos la hipótesis de que el tratamiento con metformina puede reducir los niveles circulantes de hs-cTnT y hs-cTnI. El alcance del estudio actual fue investigar las trayectorias de ambos biomarcadores en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina combinada con metformina o placebo.

El ensayo HOME fue un ensayo aleatorizado que incluyó a 390 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 avanzada y se llevó a cabo entre 1998 y 2002 (identificador de ClinicalTrials.gov NCT00375388). El ensayo se llevó a cabo en las clínicas ambulatorias de tres hospitales no académicos en los Países Bajos: Bethesda General Hospital, Hoogeveen; Hospital Isala Diaconessen, Meppel; y el Hospital Aleida Kramer, Coevorden. Consulte la Fig. 1 para obtener una descripción general del diseño del ensayo y el diagrama de flujo de reclutamiento y retención de pacientes.

Calendario y diagrama de flujo del ensayo HOME

Los criterios de elegibilidad de los participantes y más detalles se informan en otro lugar [15]. Brevemente, el ensayo HOME comenzó con una fase previa a la aleatorización de 12 semanas, en la que los pacientes fueron tratados solo con insulina y la medicación concomitante para la hipertensión y la dislipidemia se interrumpió siempre que lo aprobara el médico del paciente. Luego, los pacientes fueron aleatorizados para recibir 850 mg de metformina o placebo (1 a 3 veces al día, si se toleraba y no estaba contraindicado) además del tratamiento con insulina propagada. No se utilizaron otros agentes antihiperglucemiantes. Durante esta fase de tratamiento activo a corto plazo de 16 semanas, los valores objetivo para la presión arterial, la proporción de albúmina a creatinina en orina y las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en plasma fueron menos estrictos de lo que se considera aceptable en la actualidad, pero se consideraron aceptables de acuerdo con Directrices holandesas durante el desarrollo del protocolo de estudio. Se apuntó a un control más estricto de estos parámetros durante la fase de tratamiento activo a largo plazo de 48 meses, utilizando medicamentos específicos para el tratamiento de la hiperlipidemia y la hipertensión. Un requisito adicional para la inclusión de los datos de cada sujeto en el análisis del modelo mixto primario es que al menos una muestra de suero con las mediciones correspondientes de hs-cTnI y hs-cTnT estuviera disponible.

Los participantes del estudio dieron su consentimiento informado por escrito antes de la inclusión. Los comités de ética médica de los hospitales participantes aprobaron el protocolo del ensayo. El estudio se realizó de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas (CPMP/ICH/135/95; 1996) y con la Declaración de Helsinki (versión revisada, 2000).

Se extrajeron muestras de sangre al inicio y después de 4, 17, 30, 43 y 52 meses, y se almacenaron alícuotas de suero a -80 °C hasta el análisis. Troponina T cardíaca de alta sensibilidad en suero (ensayo Elecsys Troponin T hs STAT para el analizador Cobas-6000, Roche Diagnostics, Basilea, Suiza) y troponina cardíaca de alta sensibilidad I (STAT High Sensitive Troponin-I para el analizador Alinity i, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, Estados Unidos) se midieron las concentraciones. Los ensayos se calibraron y se controló la calidad según lo previsto por los fabricantes. El límite de blanco (LoB) y el límite de detección (LoD) fueron 2 ng/L y 3 ng/L, para la troponina T cardíaca (prospecto de Roche 08469814500 versión 3.0); 1 ng/L y 2 ng/L para la troponina I cardíaca (prospecto de Abbott 08P13), respectivamente. El ensayo hs-cTnI logra un coeficiente de variación del 10 % a 4,7 ng/L y un coeficiente de variación del 20 % a 1,3 ng/L. El ensayo hs-cTnT logra un coeficiente de variación del 10 % a 13 ng/L y un coeficiente de variación del 20 % a 6,8 ng/L.

Las variables continuas se expresaron como media y desviación estándar (DE), o mediana y rango intercuartílico (RIC) para las variables no paramétricas. Los datos categóricos se informaron como n (%). Los datos y análisis presentados se refieren a todos los pacientes aleatorizados siguiendo el principio de intención de tratar. Las distribuciones de valores de troponina cardíaca estaban sesgadas y se transformaron logarítmicamente antes del análisis. Tras la transformación logarítmica, se identificaron visualmente tres puntos de datos influyentes (n = 1 para la troponina T y n = 2 para la troponina I, los tres > 250 ng/l), se consideraron valores clínicos atípicos y, por lo tanto, no se incluyeron en el análisis. Las comparaciones de referencia y a lo largo del tiempo de los valores medianos de troponina cardíaca dentro del grupo se realizaron utilizando la prueba de Wilcoxon para muestras pareadas. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando R versión 3.6.1.

Aplicamos una estrategia de modelado condicional mediante la construcción de modelos de regresión de efectos mixtos lineales para puntos de datos de troponina cardíaca I y T continuos, agrupados dentro del sujeto. El modelo incluyó efectos fijos para la asignación de tratamientos (placebo como referencia), el tiempo como variable continua y la interacción entre estos indicadores. Se ajustaron y compararon modelos que incluían únicamente efectos de interceptación aleatoria y una combinación de efectos de interceptación aleatoria/pendiente aleatoria utilizando la técnica de máxima verosimilitud. Los modelos optimizados identificados se ajustaron utilizando el enfoque de máxima verosimilitud restringida, incluida la edad, el sexo, el tabaquismo y los antecedentes cardiovasculares como covariables fijas. Las estructuras de covarianza para los errores residuales de las medidas agrupadas longitudinalmente se seleccionaron con base en el criterio de información de Akaike (AIC). Se realizó un análisis estratificado por sexo ajustando modelos optimizados a cada uno de los sexos individualmente. Los puntos de datos influyentes se identificaron determinando la distancia de Cook. Los modelos optimizados también se ajustaron al conjunto de datos, excluyendo los puntos de datos con una distancia de Cook > 0,01. Las estimaciones del modelo se informaron como valores antilog. Para facilitar la interpretación visual del efecto de la metformina en la prevalencia de los niveles elevados de troponina, los valores de troponina para los que se disponía de mediciones repetidas dentro de los sujetos al inicio del estudio, a los 4 meses y a los 52 meses, se dicotomizaron en los percentiles 75 específicos del sexo de la población del estudio. Las diferencias entre la prevalencia de valores elevados de troponina entre los grupos de tratamiento en cada momento se evaluaron mediante la prueba de χ2. Además, los valores de troponina I se dicotomizaron utilizando límites de estratificación de riesgo específicos del sexo definidos por el fabricante, con valores superiores a 4 y 6 ng/L clasificados como de riesgo moderado a alto para sujetos femeninos y masculinos, respectivamente (prospecto versión B3P2F0) .

Investigamos la solidez de las estimaciones de los parámetros del análisis primario partiendo de la suposición aleatoria perdida (MAR), realizando análisis de apoyo solo en casos completos (n = 217 para troponina I y n = 220 para troponina T), usando imputación múltiple (MI ) bajo el supuesto MAR (MI-MAR) y MI controlado bajo el supuesto Missing Not at Random (MI-MNAR). Se realizó un procedimiento iterativo de cadena de Markov Monte Carlo (MCMC) para generar conjuntos de datos imputados (m = 100), utilizando todas las variables del modelo analítico optimizado para MI-MAR y excluyendo la asignación de tratamiento para MI-MNAR. No se utilizaron variables auxiliares. La convergencia del algoritmo se evaluó mediante el examen del factor de reducción de escala potencial y utilizando gráficos de diagnóstico integrados [16]. Las estimaciones de parámetros, el coeficiente de correlación intraclase (ICC) y los valores de AIC se promediaron después de agrupar los resultados de imputación individuales utilizando las reglas de Rubin. Las distribuciones de datos imputados y originales se compararon mediante representaciones gráficas para investigar las posibles diferencias.

Tras la identificación de 745 pacientes elegibles con diabetes tipo 2, un total de 390 sujetos se inscribieron en el ensayo mediante consentimiento informado por escrito, de los cuales 196 fueron aleatorizados para recibir metformina y 194 para recibir placebo (Fig. 1). El ensayo fue completado por 277 sujetos (72%) y un total de 46 pacientes (30 con metformina, 16 con placebo) interrumpieron su participación debido a los efectos adversos experimentados, como se describió anteriormente [5]. En la visita final, las muestras de laboratorio estaban disponibles para 259 pacientes (132 con placebo y 127 con metformina). Las dosis medias reales en el grupo tratado con metformina fueron de 2163 mg y 2050 mg al día en las fases de tratamiento activo a corto y largo plazo, respectivamente.

Los participantes asignados al azar al brazo de tratamiento con metformina eran un poco mayores, tenían una diabetes de duración un poco más prolongada y tenían menos probabilidades de fumar. Las distribuciones de todos los demás factores clínicos se equilibraron entre los grupos de tratamiento (Tabla 1).

Se encontró un efecto amortiguador de la metformina en el curso de la troponina I y la troponina T [-8,4 % (-18,6, 3,2) y -4,6 % (-12, 3,2), respectivamente], aunque no estadísticamente significativo (p = 0,150 y p = 0,242, respectivamente). La interacción tiempo-tratamiento fue un determinante estadísticamente significativo de la troponina T [− 1,6 % (− 2,9, − 0,2), p = 0,021] pero no de las concentraciones de troponina I [− 1,5 % (− 4,2, 1,2), p = 0,263], lo que significa que el efecto favorable de la metformina sobre las concentraciones de troponina T aumentó ligeramente con el tiempo con respecto al tratamiento con placebo.

La figura 2 muestra las concentraciones medias de troponina cardíaca I y T de alta sensibilidad a lo largo del tiempo. En comparación con los valores iniciales, el aumento durante 52 meses de los valores de troponina T pero no de troponina I fue estadísticamente significativo en ambos grupos de tratamiento (Tabla 2).

Trayectorias de troponina cardíaca I (A) y T (B) con intervalos de confianza del 95 % (sombreado)

Las tablas 3 y 4 enumeran las estimaciones de efectos fijos del modelo multinivel optimizado sobre las concentraciones de troponina I y troponina T, respectivamente. El efecto del tratamiento en el modelo se define como el cambio independiente del tiempo en el grupo de metformina en relación con el grupo de placebo, incluidas las mediciones iniciales. Los modelos optimizados no incluyeron una correlación dentro del grupo para la troponina I y una correlación autorregresiva de primer orden para las concentraciones de troponina T (ɸ estimado informado en el Archivo adicional 3: Tabla S1).

Al eliminar los puntos de datos influyentes (distancia de Cook), se confirmaron los efectos favorables en el curso de los niveles de troponina tanto del tratamiento con metformina como de la interacción tiempo-tratamiento. El efecto constante del tratamiento sobre las concentraciones de troponina I determinadas en este subconjunto de observaciones no fue estadísticamente significativo [−11 % (−21, 0,2), p = 0,053], sin cambios con el tiempo [−1,0 % (−3,7, 1,7), p = 0,460]. El efecto del tiempo de tratamiento sobre la troponina T fue estadísticamente significativo [− 1,4 % (− 2,6, − 0,2), p = 0,023], pero no el efecto del tratamiento constante [− 4,7 % (− 12, 3,1), p = 0,229], análogo a los hallazgos obtenidos sin exclusión de puntos de datos influyentes.

Consulte el archivo adicional 3: Tabla S1 para conocer las métricas que admiten la comparación de modelos. Esta tabla incluye el modelo 'nulo', que representa el modelo optimizado identificado sin ninguna de sus variables independientes. La introducción de covariables a nivel de sujeto mejora el ajuste del modelo (AIC) y reduce el coeficiente de correlación intraclase para los valores de troponina I y T, lo que significa que una mayor proporción de la varianza se explica por la varianza entre sujetos.

Un análisis estratificado por sexo informado en el Archivo adicional 3: Tabla S2 mostró que el aumento en las concentraciones de troponina I durante 52 meses fue estadísticamente significativo en los hombres pero no en las mujeres y que, si bien la interacción tiempo-tratamiento no fue un determinante significativo de la troponina I concentraciones en hombres ni en mujeres, se encontró que el efecto era mayor en mujeres. El valor de p para la interacción tiempo-tratamiento en mujeres se acercó al umbral comúnmente utilizado de p < 0,1 para la significación estadística de los términos de interacción. El efecto directo del tratamiento sobre las concentraciones de troponina I no fue estadísticamente significativo en ninguno de los sexos. Para las concentraciones de troponina T, la interacción tiempo-tratamiento fue un determinante significativo solo en mujeres.

Dicotomizamos todos los valores de troponina I y troponina T usando el percentil 75 específico del sexo en la población de estudio al inicio como umbral para definir niveles elevados del biomarcador (troponina I, mujeres: 4,9 ng/L, hombres: 5,5 ng/L; troponina T, mujeres: 12,3 ng/L, hombres: 15,9 ng/L). Archivo adicional 1: la figura S1 muestra las frecuencias relativas de valores elevados de troponina I (panel A) y valores de troponina T (panel B) al inicio, 4 meses y 52 meses, estratificados por brazo de tratamiento. Este enfoque se basa en la interpretación previa del percentil 75 como un umbral para un mayor riesgo CV tanto en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable como en la población general [17, 18]. La incidencia de niveles elevados de troponina I cardíaca aumentó más rápidamente en los sujetos del grupo de placebo en comparación con el grupo de metformina. Las diferencias entre los dos brazos de tratamiento no fueron estadísticamente significativas en ninguno de los puntos temporales (resultados informados en el archivo adicional 3: Tabla S3). Para la troponina I, el análisis se repitió utilizando los umbrales de pronóstico informados en el prospecto del fabricante. Archivo adicional 2: la figura S2 confirma las observaciones informadas en el archivo adicional 1: el panel A de la figura S1.

La ausencia de la variable dependiente fue monótona y fue del 19,5 % y el 19,3 % para la troponina cardíaca I y la troponina T cardíaca, respectivamente. Todos los valores de las variables predictoras estaban disponibles aparte del historial cardiovascular de un sujeto (0,25 % de los puntos de datos). Dado que la suposición aleatoria faltante generalmente no se puede verificar y para el tipo de estudio actual se puede anticipar que la interrupción será heterogénea debido a la dependencia de la patología y los efectos secundarios del tratamiento, la solidez de las estimaciones del análisis primario se probó a través del análisis de casos completos y la imputación múltiple. (MI) bajo los supuestos de ausencia aleatoria y ausencia no aleatoria.

Los resultados del modelado completo de efectos mixtos utilizando solo casos completos e imputación múltiple bajo los mecanismos de falta al azar y no al azar se informan en el Archivo adicional 3: Tablas S4 y S5 para troponina I y T, respectivamente. Se confirmaron las tendencias para el efecto constante del tratamiento y la interacción tiempo-tratamiento en ambas troponinas cardíacas, aunque sin significación estadística.

El informe actual cubre los resultados del primer análisis post-hoc de un ensayo aleatorizado controlado con placebo a largo plazo sobre los efectos de la metformina en las trayectorias de la troponina cardíaca I y T. Un análisis estadístico completo de los niveles de hs-cTnI y hs-cTnT en la cohorte HOME, que previamente informó una reducción del riesgo de enfermedad macrovascular como resultado del tratamiento con metformina, no reveló evidencia de un efecto clínicamente relevante del tratamiento con metformina en estos biomarcadores cardíacos, en comparación con placebo Nuestros resultados corroboran y amplían el trabajo previamente publicado por Srivastava et al. que investigó los efectos a corto plazo de la metformina en las concentraciones circulatorias de troponina T cardíaca, y no informó ningún efecto significativo en una población con diabetes de aparición relativamente reciente [19]. Los autores plantearon la hipótesis de que el control de la glucosa a largo plazo podría conducir a una reducción de la troponina T que no se observó dentro de su entorno de 12 semanas.

Los niveles iniciales de troponina en la cohorte del estudio actual fueron altos en comparación con los de la población general y otras poblaciones con diabetes tipo 2 [7, 14, 20]. Esto puede explicarse por la duración relativamente larga de la diabetes y la carga de comorbilidad cardiovascular, lo que hace que la población sea adecuada para investigar los efectos de reducción del riesgo de la metformina.

Un subanálisis específico por sexo que aplicó el modelo condicional optimizado reveló que la tendencia identificada para la interacción tiempo-tratamiento no fue estadísticamente significativa en los hombres. Un estudio previo de Lyons et al. informaron alteración del metabolismo de la glucosa en el miocardio en hombres pero no en mujeres tratadas con metformina, y los sujetos masculinos exhibieron una disminución del metabolismo de la glucosa y un aumento del metabolismo de los ácidos grasos (FA) del miocardio. En las mujeres, se descubrió que la metformina reduce el metabolismo de los ácidos grasos miocárdicos y la reducción de la masa del ventrículo izquierdo fue más pronunciada [21]. Anteriormente se informó que el sexo femenino era un predictor más fuerte que la obesidad para el aumento del metabolismo de los ácidos grasos, un efecto que, por lo tanto, es contrarrestado por la metformina [22]. Aunque no es clínicamente relevante, el efecto específico del sexo observado en este documento presenta una base para la especulación de que la reducción del metabolismo de los ácidos grasos miocárdicos inducida por metformina puede producir efectos cardioprotectores específicamente en mujeres.

Como se destacó anteriormente, pocos estudios se diseñaron específicamente para investigar el efecto de la metformina en los criterios de valoración cardiovasculares, de los cuales solo el marco del estudio HOME permitió el análisis bioquímico longitudinal de los marcadores de circulación cardíaca para cuantificar sus efectos cardioprotectores y potencialmente dilucidar los mecanismos subyacentes. Hemos investigado previamente los efectos de la metformina en los niveles plasmáticos de propéptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) y no encontramos ningún efecto en comparación con el placebo [23]. Si bien los efectos cardioprotectores de la metformina son independientes de un mejor control del metabolismo de la glucosa [3], nuestros estudios de biomarcadores cardíacos no confirmaron la participación directa de los biomarcadores cardíacos en su mecanismo o como una medida de pronóstico de la mejora de la salud cardiovascular. Una revisión reciente de ensayos aleatorios prospectivos que evaluaron el fármaco para su uso en personas sin diabetes mellitus no mostró en gran medida ningún efecto sobre los resultados cardiovasculares [24]. El mecanismo exacto para mejorar el estado de salud cardiovascular en una población de pacientes con sobrepeso y (pre)diabetes, pero no aquellos con otras patologías o controles sanos, sigue siendo objeto de especulación [3].

El estudio actual fue un análisis post-hoc, y sus puntos fuertes incluyen el diseño aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, el largo período de seguimiento durante el cual se recolectaron muestras de suero con frecuencia y una comparación directa de la troponina cardíaca I y T. Además, dado que el estudio se realizó en un entorno no académico, el reclutamiento de pacientes refleja el control real de la diabetes periférica.

Nuestro estudio también tiene algunas limitaciones. Primero, el desequilibrio entre los grupos de tratamiento después de la aleatorización. Aunque el enfoque de análisis de modelo mixto adoptado es sólido frente a las diferencias de línea de base, no podemos descartar por completo la confusión residual y el desequilibrio obstaculizó la visualización e interpretación directas de los datos. En segundo lugar, el análisis de potencia del ensayo HOME se basó en los criterios de valoración micro y macrovasculares primarios originales de los estudios [15]; sin embargo, los efectos estadísticamente significativos encontrados no se consideraron clínicamente relevantes y, por lo tanto, argumentamos que en el estado actual de la técnica para la detección de troponina de alta sensibilidad combinada con la variación biológica conocida dentro del sujeto, es probable que la inclusión de más sujetos no afecte la significación estadística. [9, 25]. En tercer lugar, todos los participantes eran individuos de mediana edad, caucásicos, tratados con insulina con una duración relativamente larga de diabetes tipo 2 y los hallazgos no pueden extrapolarse a pacientes con otras etnias o antecedentes médicos diferentes [26]. Por último, no existen datos que documenten la estabilidad de las troponinas I y T después de aproximadamente 20 años. Se han expresado preocupaciones con respecto a la interpretación de los datos de troponina cardíaca que se originan a partir de muestras almacenadas a largo plazo a -80 °C, ya que la degradación del analito presenta una fuente potencial de ruido [27, 28].

En conclusión, nuestros hallazgos muestran que en pacientes con diabetes tipo 2 de larga duración que son tratados intensivamente con insulina, el uso concomitante de metformina no afecta la troponina cardíaca I y T circulante en comparación con el placebo cuando se probó en una cohorte de ensayo que informó previamente reducción de la enfermedad cardiovascular asociada con el fármaco. La metformina ejerce sus efectos cardioprotectores de manera que no altera los niveles de troponina cardíaca, un hallazgo relevante para dilucidar su mecanismo exacto en el futuro.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

Criterio de información de Akaike

Cardiovascular

Enfermedad cardiovascular

Antagonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón

Troponina cardiaca I de alta sensibilidad

Troponina T cardiaca de alta sensibilidad

Hiperinsulinemia: el resultado de sus efectos metabólicos

Coeficiente de correlación intraclase

Rango intercuartil

Lipoproteínas de baja densidad

Límite de espacio en blanco

Límite de detección

Falta al azar

imputación múltiple

Imputación múltiple bajo el supuesto aleatorio perdido

Imputación múltiple bajo supuesto perdido no aleatorio

N-terminal propéptido natriurético tipo B

Desviación Estándar

Inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2

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Los autores desean agradecer a todos los participantes del ensayo HOME, sin los cuales este estudio no hubiera sido posible. También nos gustaría agradecer al Dr. Simon Grund por el valioso intercambio sobre el uso del paquete mitml para R y a Abbott Diagnostics por proporcionar los kits de reactivos de ensayo de troponina I de alta sensibilidad.

Hiperinsulinemia: el resultado de su ensayo de efectos metabólicos (HOME) fue respaldado por subvenciones de Altana, Lifescan, Merck Santé, Merck Sharp & Dohme y Novo Nordisk. DMK recibió el apoyo de Health Data Research UK, que recibe su financiación de HDR UK Ltd. (HDR-5012) financiada por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, el Consejo de Investigación de Ingeniería y Ciencias Físicas, el Consejo de Investigación Económica y Social, el Departamento de Salud y Atención Social (Inglaterra), Oficina Científica Jefe de las Direcciones de Salud y Atención Social del Gobierno Escocés, División de Investigación y Desarrollo de Salud y Atención Social (Gobierno de Gales), Agencia de Salud Pública (Irlanda del Norte), Fundación Británica del Corazón y Wellcome Trust. Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño y la realización del estudio; en la recolección, análisis e interpretación de los datos; o en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito. Se aceptó el apoyo en especie de Abbott Diagnostics en forma de reactivos de ensayo de troponina I de alta sensibilidad.

Laboratorio Central de Diagnóstico, Centro Médico de la Universidad de Maastricht, P. Debyelaan 25, PO Box 5800, 6202 AZ, Maastricht, Países Bajos

Johanna MG Stultiens, Otto Bekers y Steven JR Meex

Escuela CARIM de Enfermedades Cardiovasculares, Universidad de Maastricht, Maastricht, Países Bajos

[ PubMed ] [ Referencia cruzada ] Johanna MG Stultiens, Otto Beckers, Coen DA Stehouwer y Steven JR Meex

Departamento de Cuidados Intensivos, Care Group Treant, Emmen, Países Bajos

Wiebe MC Top & Adriaan Kooy

Centro de Investigación de Diabetes Bethesda, Hoogeveen, Países Bajos

Wiebe MC Top & Adriaan Kooy

Centro BHF de Ciencias Cardiovasculares, Universidad de Edimburgo, Edimburgo, Reino Unido

Dorien M Kimenai

Departamento de Estadística, Facultad de Economía, Facultades de la Universidad Católica de Mons, Academia de Lovaina, Mons, Bélgica

Felipe Lehert

Departamento de Medicina Interna e Instituto de Investigación Cardiovascular de Maastricht, Centro Médico de la Universidad de Maastricht, Maastricht, Países Bajos

Coen DA Stehouwer

Departamento de Medicina Interna, Centro Médico Universitario de Groningen, Universidad de Groningen, Groningen, Países Bajos

Adrián Kooy

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JMGS contribuyó al diseño del trabajo, realizó mediciones analíticas, investigó datos y escribió el manuscrito. WMCT investigó los datos y revisó/editó el manuscrito. JMGS y WMCT contribuyeron igualmente a este documento. DMK contribuyó al diseño del trabajo ya la discusión y revisó/editó el manuscrito. PL contribuyó a la discusión y revisó/editó el manuscrito. OB contribuyó a la discusión y revisó/editó el manuscrito. CDAS concibió el diseño original del ensayo HOME, contribuyó a la discusión y revisó/editó el manuscrito. AK concibió el diseño original del ensayo HOME, contribuyó a la discusión y revisó/editó el manuscrito. SJRM contribuyó al diseño del trabajo, contribuyó a la discusión y revisó/editó el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Steven JR Meex.

Los comités de ética médica de los hospitales participantes aprobaron el protocolo del ensayo. El estudio se realizó de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas (CPMP/ICH/135/95; 1996) y con la Declaración de Helsinki (versión revisada, 2000).

No aplica.

SJRM recibió subvenciones para investigación, honorarios por conferencias y honorarios por consultoría de Abbott Laboratories y Roche Diagnostics. Los otros autores declaran que no tienen intereses en competencia.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Prevalencia de niveles de Troponina T e I > percentil 75.

Prevalencia de niveles de troponina I que exceden el umbral de bajo riesgo del fabricante.

Métricas del modelo de efectos mixtos lineales de troponina I y troponina T. Tabla S2. Modelos mixtos estratificados por sexo de troponina I y troponina T. Tabla S3. Prevalencia de troponinas cardíacas elevadas en placebo frente a metformina. Tabla S4. Modelos de pendiente aleatoria/intersección aleatoria como análisis de sensibilidad para la troponina I. Tabla S5. Modelos de pendiente aleatoria/intersección aleatoria como análisis de sensibilidad para troponina T.

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Reimpresiones y permisos

Stultiens, JMG, Top, WMC, Kimenai, DM et al. Trayectorias de metformina y troponina cardíaca I y T de alta sensibilidad en pacientes con diabetes tipo 2: un análisis post-hoc de un ensayo controlado aleatorio. Cardiovasc Diabetol 21, 49 (2022). https://doi.org/10.1186/s12933-022-01482-z

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Recibido: 21 enero 2022

Aceptado: 10 de marzo de 2022

Publicado: 04 abril 2022

DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-022-01482-z

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