El recuento de monocitos se asocia con la gravedad de la neumonía por adenovirus humano en niños hospitalizados menores de 6 años

BMC Infectious Diseases volumen 23, Número de artículo: 64 (2023) Citar este artículo

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Detalles de métricas

La neumonía por adenovirus humano (HAdV) es común en niños pequeños y bebés. En general, entre el 7% y el 8% de todas las enfermedades respiratorias virales entre los niños durante menos de 5 años son inducidas por los HAdV. Lamentablemente, se sabe poco sobre el papel del recuento de monocitos en la gravedad de la enfermedad.

Se recopilaron datos de 595 niños (edad < 6 años) que fueron diagnosticados con infección por HAdV en el 1st People's Hospital (Ciudad de Changde, China) entre enero de 2019 y diciembre de 2019. Hubo 181 casos de neumonía grave por adenovirus.

La correlación entre el recuento de monocitos de los pacientes y la gravedad de la neumonía por HAdV se estimó realizando un análisis de regresión lineal múltiple. Los resultados mostraron una asociación negativa (OR: 0,53, IC del 95 %: 0,31 a 0,89, P < 0,05). Además, construimos modelos aditivos generalizados (GAM) y demostramos que el recuento de monocitos tenía una asociación no lineal con la neumonía grave por HAdV. El punto de inflexión del recuento de monocitos detectado en el modelo de regresión lineal de dos etapas fue 1,5. En el lado izquierdo de este punto, el recuento de monocitos se interrelacionó negativamente (OR: 0,26, IC 95 % 0,13 a 0,52, P < 0,001), mientras que en el lado opuesto hubo una asociación positiva (OR: 7,48, IC 95 % 1,30 a 43,08, P < 0,05).

Según los resultados de esta investigación, establecimos un vínculo entre el recuento de monocitos y la gravedad de la neumonía por HAdV. El recuento de monocitos se asocia negativamente con neumonía grave por HAdV. El punto de inflexión del recuento de monocitos detectado en el modelo de regresión lineal de dos etapas fue de 1,5 × 109/L.

Informes de revisión por pares

Los adenovirus humanos (HAdV) a menudo pueden causar infección en niños pequeños. Los HAdV carecen de envoltura y poseen ADN de doble cadena. En niños pequeños y bebés, los HAdV inician complicaciones que se asemejan a un resfriado, rinitis, fiebre, tos y dolor de garganta. Desafortunadamente, cuando estas infecciones se propagan a los pulmones, inducen bronquitis, bronquiolitis y neumonía. Estas infecciones afectan más comúnmente a los niños. En general, entre el 7% y el 8% de todas las enfermedades respiratorias virales entre los niños durante menos de 5 años son inducidas por HAdV, y el resultado puede ser austero, incluso letal [1, 2]. Las infecciones respiratorias inducidas por HAdVs representan del 2 al 5% de todas las infecciones del tracto respiratorio y del 4 al 10% de todos los tipos de neumonía [3]. Estas estadísticas plantean la necesidad de diagnosticar, evaluar y predecir la gravedad de estas infecciones para desarrollar y brindar una atención médica sólida y oportuna para el manejo de la neumonía infantil por HAdV.

Los datos indican una pandemia de HAdV entre niños pequeños en el sureste de China desde el invierno de 2018 hasta finales de 2019 [4]. Según la experiencia de nuestros médicos pediátricos, la incidencia de la infección por HAdV entre los niños ambulatorios y hospitalizados en Changde también alcanzó un brote en 2019. Durante este período, se informaron muchos niños con infecciones respiratorias en la Clínica pediátrica ambulatoria del 1er Hospital Popular ( ciudad de Changde, China). También se detectaron pacientes que dieron positivo para anticuerpos HAdV en la consulta externa. Descubrimos que junto con los análisis de sangre de rutina, algunos pacientes tenían un recuento de monocitos significativamente mayor en comparación con los valores de referencia. Como resultado, decidimos investigar si el mayor recuento de monocitos se asociaba con un antecedente de enfermedad leve que sugiriera evitar un ingreso hospitalario posterior.

Los monocitos son parte de la familia de los macrófagos en la sangre. Sus funciones no se comprenden relativamente bien. Se sabe que los monocitos están involucrados en la inflamación, lesión e infección, ya que están conectados con el endotelio y pueden penetrar los tejidos en los sitios de infección, lo que afecta la permeabilidad de las células endoteliales y la angiogénesis [5]. Algunos estudios informan que los monocitos reducen la inflamación mediante la descarga de citoquinas inmunosupresoras y productos enzimáticos que liberan patógenos. Estos hallazgos indican una función vital para este tipo de glóbulos en la respuesta inmune innata contra la infección microbiana. También implican que desempeñan un papel en la inmunidad duradera y las respuestas inmunitarias adaptativas [6, 7]. Los hallazgos de un estudio sobre neumonía inducida por HAdV en pacientes adultos sanos mostraron que los pacientes con insuficiencia respiratoria (FR) tenían recuentos absolutos y porcentuales de monocitos significativamente más bajos (P < 0,001) que los pacientes sin FR. Los autores asumieron que la monocitopenia inicial detectada era significativa para predecir la FR [8]. Algunos datos destacan la asociación del recuento de monocitos con la neumonía por Klebsiella, la fiebre del dengue, el virus sincitial respiratorio humano y otras infecciones crónicas [7, 9,10,11]. Sin embargo, los procesos por los que funciona esta correlación siguen siendo oscuros. Además, no está claro cómo este recuento de monocitos se relaciona con la gravedad de la neumonía inducida por HAdV en niños.

Este estudio tiene como objetivo investigar la relación entre el recuento de monocitos y la gravedad de la neumonía por HAdV y desarrollarla como un factor predictivo de infecciones por adenovirus, particularmente en niños menores de seis años que tienen neumonía grave por HAdV.

Los datos de los pacientes se recopilaron de los registros médicos electrónicos del 1st People's Hospital (Ciudad de Changde, China) y se procesaron de forma anónima para garantizar la privacidad. El estudio fue aprobado (Aprobación No. 2020-145-01) por el Comité de Ética del 1st People's Hospital (Ciudad de Changde, China) y siguió las pautas de Ética (Declaración de Helsinki). 595 pacientes pediátricos fueron examinados por un médico especialista entre enero de 2019 y diciembre de 2019 y fueron diagnosticados con neumonía por HAdV siguiendo las estrictas pautas de diagnóstico de neumonía disponibles por la Organización Mundial de la Salud (OMS) [12]. El diagnóstico se confirmó además mediante una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) multiplex positiva para HAdV en la nasofaringe de todos los pacientes ingresados ​​dentro de las 24 h. Los datos clínicos se obtuvieron mediante la detección de registros médicos, incluidas las manifestaciones de los síntomas, las pruebas estándar y los datos de diagnóstico.

Los 595 participantes fueron asignados a dos grupos: (1) un grupo con infección leve por HAdV (incluidos pacientes con infección de las vías respiratorias superiores, bronquiolitis y neumonía leve); (2) un grupo con neumonía grave por HAdV. La clasificación de la gravedad de la neumonía se basó en las directrices de la OMS [12]. En la neumonía grave, se administró oxígeno y el diagnóstico se realizó cuando había tos o dificultad para respirar, con ≥ 1 de los síntomas enumerados, como contracción de la pared torácica inferior con cada respiración, aleteo de las fosas nasales o gruñidos (en bebés pequeños).

Criterios de inclusión: (1) pacientes entre 28 días y 6 años. (2) Admitido en el departamento de pediatría del 1st People's Hospital (Ciudad de Changde, China) desde enero de 2019 hasta diciembre de 2019. (3) Con detección positiva por PCR de HAdV en muestras de hisopado nasofaríngeo del paciente.

Criterios de exclusión: (1) pacientes con infección por VIH, enfermedad maligna, diagnóstico o sospecha de tuberculosis, terapia inmunosupresora en curso, inmunodeficiencia, disfunción orgánica grave, enfermedad crónica como una enfermedad cardíaca congénita o enfermedad pulmonar crónica. (2) pacientes con una gran cantidad de datos médicos faltantes y (3) con un recuento de monocitos anormalmente alto (se excluyeron dos casos del estudio. Un caso fue un bebé de 4 meses diagnosticado con neumonía grave por HAdV con un recuento de monocitos de 4,9 × 109/L; el otro era un niño de 1 año diagnosticado de bronquiolitis con un recuento de monocitos de 3,4 × 109/L).

Las variables continuas se dividieron en dos grupos: con distribución normal y sin distribución normal. Los normalmente distribuidos se presentan como medias ± desviaciones estándar, mientras que los no normalmente como medianas con rangos intercuartílicos (Q1, Q3). Por su parte, las variables categóricas se expresan en porcentajes u ocurrencias. Para la comparación de tasas se utilizó la prueba de la χ2. La prueba t (para datos con una distribución normal) y la prueba no paramétrica de suma de rangos de Wilcoxon se aplicaron a las comparaciones entre grupos (datos con distribución anormal). Las variables que mostraron una asociación independiente con la neumonía grave por HAdV en el análisis univariado se analizaron más a fondo mediante análisis multifactoriales. La distribución de datos de PCR estaba desequilibrada hacia la izquierda. Por lo tanto, realizamos una transformación Log10 (LgHAdV) en estos datos antes del examen. Además, se realizaron modelos de regresión logística y univariada para calcular las razones de probabilidad (OR) y los intervalos de confianza (IC) del 95 %. Permitieron evaluar las posibles relaciones entre el recuento de monocitos y el riesgo de desarrollar neumonía grave por HAdV. El análisis de regresión logística multifactorial utiliza tres modelos. Los dos primeros modelos fueron el Modelo 1 (no ajustado) y el 2 (ajustado por sexo y edad). El Modelo 3 combinó el Modelo 2 con otras covariables como se muestra en la Tabla 3. Usamos el mismo análisis del modelo de regresión logística multifactorial para probar la estabilidad de los resultados. Los recuentos de monocitos se utilizaron como variables continuas, cuatro categóricas y de tendencia para verificar el resultado.

Además, se utilizó el modelo combinatorio general para distinguir entre la relación no lineal entre el recuento de monocitos y el riesgo de desarrollar neumonía grave por HAdV. Se utilizó un ajuste de curva suave y un modelo aditivo general ponderado para demostrar la posible no linealidad de los datos. Además, los modelos de regresión lineal de dos piezas demostraron umbrales en asociaciones no lineales. Se usó el software EmpowerStats (www.empowerstats.com, X&Y solutions, Inc, Boston, MA) para los análisis estadísticos y los valores de P bilaterales inferiores a 0,05 se designaron como estadísticamente significativos.

En el presente estudio se incluyeron un total de 595 pacientes. Fueron asignados a dos grupos: pacientes diagnosticados con infecciones de las vías respiratorias superiores, bronquiolitis y neumonía leve, un grupo (grupo de infección leve por HAdV) y el otro grupo de neumonía grave por HAdV. Hemos realizado análisis estadísticos con estos datos. La edad media estimada fue de 2,4 ± 1,5 años. El 61,2% eran hombres y el 38,8% mujeres. El 17,6% de estos niños tenían menos de 1 año. Finalmente, 181 pacientes fueron diagnosticados de neumonía grave por HAdV, de los cuales 10 (5,5 %) requirieron ventilación mecánica, 69 (38,1 %) necesitaron modo de presión positiva continua en la vía aérea y 102 (56,4 %) recibieron oxígeno suplementario. Al examinar la edad, el peso, la duración de la estancia hospitalaria, el recuento de glóbulos rojos, el recuento de monocitos, el recuento de neutrófilos, los niveles séricos de aspartato aminotransferasa (AST), la isoenzima creatina quinasa (CKMB), la procalcitonina (PCT) y otros parámetros séricos, encontramos diferencias estadísticamente significativas (P < 0,05) entre los pacientes (tabla 1). No detectamos diferencias significativas entre los pacientes de los dos grupos en cuanto a sexo, peso al nacer, eutocia, fiebre, glóbulos blancos, plaquetas y LgHAdV (p > 0,05) (tabla 1).

Hemos realizado análisis univariados con los datos de los pacientes y los resultados se muestran en la Tabla 2. Los resultados del análisis de regresión logística binaria mostraron que variables como el sexo del paciente, el nivel de proteína C reactiva (PCR) en su suero sanguíneo y el la presencia de LgHAdV no mostró una asociación con el diagnóstico de neumonía grave por HAdV. Los resultados también mostraron que las concentraciones en suero sanguíneo de AST, CKMB y metilprednisolona utilizadas se asociaron positivamente con neumonía grave por HAdV. Por el contrario, parámetros como la edad, el recuento de glóbulos rojos y el recuento de monocitos se asociaron negativamente con neumonía grave por HAdV (P < 0,05, Tabla 2).

Hemos investigado la asociación entre el recuento de monocitos y la gravedad de la neumonía por HAdV, y hemos creado modelos ajustados y no ajustados (Tabla 3). El recuento de monocitos presentó una asociación inversa con neumonía grave por HAdV (OR: 0,52, IC del 95 %: 0,35 a 0,77, P < 0,01) en el modelo básico 1. Comparamos el modelo 2, en el que aplicamos un ajuste estadístico para parámetros como sexo y edad, con el básico y no encontró grandes diferencias (OR: 0,36, IC 95% 0,24 a 0,55, P < 0,001). El modelo 3, en el que el ajuste incluyó todas las variables estudiadas, mostró una correlación similar (OR: 0,53, IC 95% 0,31, 0,89, P < 0,05). Esto significa que la probabilidad de desarrollar neumonía grave por HAdV se redujo en un 47 % por cada aumento en el recuento de monocitos en un paciente con 109/L. Utilizamos el recuento de monocitos como una variable categórica (cuartil) para validar aún más estos hallazgos. En el que comparamos estos datos con el Q1 (grupo de referencia), el valor OR estimado para el riesgo de neumonía grave por HAdV en el Q2, Q3 y Q4 no pareció estable, respectivamente. Los resultados mostraron que la tendencia entre el cuartil del recuento de monocitos fue significativa (P < 0,001). Con los resultados del conteo de monocitos como variable continua, estos resultados no parecían ser creíbles. El rango no equidistante de la magnitud del efecto en la Tabla 3 revela que la relación entre el recuento de monocitos y la gravedad de la neumonía por HAdV no fue lineal.

La figura 1 demuestra la relación no lineal entre el recuento de monocitos y la gravedad de la neumonía por HAdV. Hemos asumido el recuento de monocitos como un ajuste ininterrumpido y, además, hemos construido un modelo aditivo generalizado (GAM) para revisar si había una relación no lineal entre el recuento de monocitos y la gravedad del tipo de neumonía estudiado. La curva suave construida ajustada para parámetros como sexo, edad, glóbulos rojos, CKMB, AST, LgHAdV, fiebre y metilprednisolona utilizada a través de GAM demostró que el recuento de monocitos tenía una relación no lineal con la neumonía grave por HAdV (Fig. 1). Se compararon los modelos de regresión lineal y de regresión lineal en dos etapas. Probamos que la asociación detectada entre el recuento de monocitos y la neumonía grave por HAdV fue significativa (P = 0,003) (Tabla 4). El punto de inflexión detectado del recuento de monocitos fue 1,5 (× 10^9/L), como se muestra en el ejemplo de regresión lineal en dos etapas. Además, observamos que en el lado izquierdo de este punto (n = 535), el recuento de monocitos y la gravedad de la neumonía estudiada estaban conectados negativamente (OR: 0,26, IC del 95%: 0,13 a 0,52, P < 0,001), mientras que en el lado lado opuesto (n = 60), se asociaron positivamente (OR: 7,48, IC 95% 1,30 a 43,08, P < 0,05) (Fig. 1, Tabla 4).

Asociación entre el recuento de monocitos y neumonía grave por HAdV. Se detectó un umbral de asociación no lineal entre el recuento de monocitos y la neumonía grave por HAdV (P < 0,001) en un modelo aditivo generalizado (GAM). La línea roja sólida representa el ajuste suave de la curva entre las variables. Las bandas azules representan el 95 % del intervalo de confianza del ajuste. Todos fueron ajustados por sexo, edad, glóbulos rojos, CKMB, AST, LgHAdV, fiebre y metilprednisolona utilizada.

En la presente investigación se caracterizó la infección respiratoria por HAdV en niños menores de 6 años. Evaluamos la posible relación entre el recuento de monocitos de los pacientes y la gravedad de la enfermedad. Hay escasez de información sobre esta asociación en la literatura, particularmente para niños pequeños. Lo que implica que el recuento de monocitos estaba relacionado con la gravedad de la posible infección por HAdV después de que el 1er Hospital Popular en la ciudad de Changde, China, observara varios grados de aumento en el recuento de monocitos en pacientes ambulatorios y pacientes hospitalizados con infección por HAdV. Nuestros datos mostraron tal correlación a través de los datos de regresión múltiple realizados. Curiosamente, el ajuste de curva suave (Fig. 1) y el modelo de regresión lineal de dos piezas (Tabla 4) mostraron que el recuento de monocitos menor que el punto de infección detectado de < 1,5 × 109/L se asoció negativamente con HAdV grave neumonía.

Algunos autores afirmaron que la monocitopenia primaria podría potenciar el pronóstico de insuficiencia respiratoria futura durante la neumonía por HAdV en pacientes sin comprometer su inmunidad [8]. Otro estudio incluyó datos de 80 pacientes con neumonía adquirida en la comunidad y demostró que el recuento de monocitos en el grupo con lesión hepática era menor que el del grupo normal (P < 0,05) [13]. Del mismo modo, otros autores establecieron que la reducción en el recuento de monocitos estaba relacionada con un aumento de diez veces en las unidades formadoras de colonias (UFC) bacterianas en el tracto pulmonar. Por el contrario, el agotamiento de los neutrófilos se asoció con una pequeña reducción de estas UFC. Evidencia adicional mostró que la propagación bacteriana a los ganglios linfáticos mediastínicos y al bazo en ratones sin monocitos también se aceleró [9]. La eficacia y la velocidad de la erradicación bacteriana también se vieron obstaculizadas. Los datos indican que los monocitos brindan protección contra las infecciones por Klebsiella pneumoniae [9].

Además, otros autores demostraron que existía una correlación negativa entre el recuento de monocitos y la probabilidad de insuficiencia pulmonar a los 21 días en pacientes previamente diagnosticados de neumonía por HAdV y tratados con cidofovir [14]. Los niveles más bajos de monocitos parecen estar asociados con una condición de enfermedad más desfavorable, lo cual es consistente con nuestros resultados. Aunque los monocitos brindan una posible protección inmunológica principalmente contra diferentes infecciones o neumonía grave por HAdV, se ha informado que la infiltración excesiva de monocitos compromete la inmunidad en ratones con reproducción descontrolada del virus de la influenza A, lo que demuestra una infiltración extrema de monocitos en los pulmones [15]. Nuestros resultados, que mostraron que el recuento de monocitos superior a 1,5 × 109/L se asoció positivamente con neumonía grave por HAdV (Fig. 1, Tabla 4), parecen respaldar esta opinión.

Los monocitos se originan en la médula ósea a partir de células ancestrales comunes compartidas con granulocitos y macrófagos. Además, el reclutamiento de estas células es vital para controlar y eliminar eficazmente las infecciones virales [11]. Estas células son los tipos iniciales de células del sistema inmunitario que interactúan con los patógenos. Por otro lado, estas células también pueden infectarse y actuar como transportadores de virus, facilitando la propagación de los virus [16, 17]. Los monocitos circulantes en sangre son predecesores de los macrófagos específicos de tejido y otros tipos de células dendríticas tanto in vitro como in vivo. La infección microbiana desencadena la especialización de monocitos in vivo en células dendríticas específicas que mejoran el manejo de cualquier enfermedad [6]. Existe una fuerte evidencia de que los fagocitos mononucleares restringen la liberación viral, reconocen y fagocitan patógenos, limpian las células virales y apoptóticas, comienzan a generar citocinas para modular la inflamación y tienen una función protectora durante las infecciones por el virus de la influenza A y el virus respiratorio sincitial [11, 18]. Un estudio informó que el grado de supresión de células T y citotoxicidad en niños con neumonía por HAdV no grave fue menor en comparación con los niños con neumonía adenoviral grave. Los valores de la relación CD3+, CD4+ y CD4+/CD8+ fueron más altos que en el grupo de neumonía grave por HAdV. Los niveles de IL-2, IL-6, IL-10 y factor de necrosis tumoral-α de los niños del grupo grave fueron más altos que los del grupo no grave. El inmunofenotipo de los linfocitos T y las citocinas de sangre periférica podría ayudar a evaluar la gravedad de la neumonía por HAdV [19].

De manera similar, otro informe también sugirió que los biomarcadores de infección, como la procalcitonina, aumentaron significativamente, y los recuentos absolutos de células T CD3+, CD4+, CD8+ y células NK se redujeron significativamente en pacientes con infección grave por HAdV en comparación con pacientes leves [20]. Los macrófagos son células esenciales de la inmunidad innata y pueden adaptarse tanto en condiciones proinflamatorias como antiinflamatorias y desarrollar diferentes funciones. Recientemente ha surgido un creciente cuerpo de evidencia con respecto a una nueva subpoblación de macrófagos que expresa CD3. Los monocitos circulantes humanos se pueden diferenciar en macrófagos CD3+ TCRαβ+ y CD3+ TCRαβ− [21]. Este podría ser un factor por el cual los monocitos más altos se asocian con una infección por HAdV más leve.

Nuestra investigación tiene algunas limitaciones. Debido a que estas coinfecciones son poco frecuentes en nuestra práctica clínica durante la temporada epidémica local, no hemos recopilado información sobre las coinfecciones asociadas con los monocitos. Los análisis estadísticos presentados incluyen muestras pequeñas (n = 60) cuando los monocitos > 1,5 × 109/L, y los resultados pueden estar sesgados. Sin abordar la relación entre el recuento de monocitos y la enfermedad en las vías respiratorias superiores o inferiores, nuestro objetivo principal fue evaluar la relación entre el recuento de monocitos y la gravedad de la neumonía por HAdV. Se necesitan más estudios para demostrar si el recuento de monocitos se asocia con peores resultados de la enfermedad en pacientes con infecciones respiratorias primarias por HAdV en pacientes ambulatorios y para predecir si los pacientes ambulatorios con fiebre por HAdV requerirán una intervención médica adicional o solo serán observados en el hogar.

Nuestros resultados prueban la asociación negativa entre el recuento de monocitos y la neumonía grave por HAdV en niños menores de 6 años con recuentos de monocitos inferiores a 1,5 × 109/L. El recuento de monocitos puede ser un factor protector para la infección grave por HAdV en bebés y niños pequeños. Además, podría complementar la detección inicial de niños con infección temprana por adenovirus cuando se examinan en una clínica ambulatoria para evitar la sobrecarga de recursos médicos. Como resultado, los determinantes relevantes de la infección grave por adenovirus deben explorarse prospectivamente.

Los conjuntos de datos utilizados y analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

Adenovirus humano

Modelos aditivos generalizados

Insuficiencia respiratoria

La Organización Mundial de la Salud

Reacción en cadena de la polimerasa multiplex

Transformación Log10 para Adenovirus Humano de PCR en Tiempo Real Cuantitativo

Razones de probabilidades

Intervalos de confianza

Aspartato aminotransferasa

Isoenzima creatina quinasa

procalcitonina

Proteína C-reactiva

Las unidades formadoras de colonias bacterianas

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Los autores desean agradecer a todos los pediatras del estudio.

Los autores no recibieron financiación específica para este trabajo.

Departamento de Pediatría, The First People's Hospital of Changde City, #818 Renmin Middle Road, Changde, 415003, China

Rong Hu, Xiaorong Luo y Yiyi Ding

Departamento de laboratorio clínico, el primer hospital popular de la ciudad de Changde, Changde, 415003, China

Guilán Tang

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RH hizo contribuciones sustanciales al diseño del trabajo, revisó el manuscrito, interpretó los datos y analizó el análisis de los datos. XL contribuyó al estudio de los datos y la adquisición de datos. GT hizo contribuciones a la adquisición de datos. YD contribuyó al diseño del trabajo y fue uno de los principales contribuyentes al manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Yiyi Ding.

Este estudio fue aprobado por el comité de ética de The First People's Hospital of Changde City (ID de protocolo: 2020-145-01). Se obtuvo el consentimiento informado de su(s) tutor(es) legal(es).

No aplica.

Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.

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Reimpresiones y permisos

Hu, R., Luo, X., Tang, G. et al. El recuento de monocitos está asociado con la gravedad de la neumonía por adenovirus humano en niños hospitalizados menores de 6 años. BMC Infect Dis 23, 64 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08036-y

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Recibido: 27 julio 2022

Aceptado: 27 de enero de 2023

Publicado: 02 febrero 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08036-y

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