Análisis filogenético de los genes HA y NA de los virus de influenza A en pacientes inmunodeprimidos hospitalizados en Beijing durante el 2018

Virology Journal volumen 20, Número de artículo: 101 (2023) Citar este artículo

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Los virus de influenza A han experimentado una rápida evolución con virulencia; sin embargo, los datos completos y completos sobre la evolución de genes y la variación de aminoácidos de HA y NA en pacientes inmunodeprimidos fueron escasos. En este estudio, analizamos la epidemiología molecular y la evolución de los virus de influenza A en población inmunodeprimida, y se utilizó población inmunocompetente como control.

Las secuencias completas de HA y NA de A(H1N1)pdm09 y A(H3N2) se adquirieron mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR). Los genes HA y NA se secuenciaron utilizando el método de Sanger y se analizaron filogenéticamente utilizando ClustalW 2.10 y el software MEGA versión 11.0.

Durante las temporadas de influenza 2018-2020, se inscribieron 54 pacientes inmunodeprimidos y 46 inmunocompetentes que resultaron positivos para los virus de la influenza A mediante PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR). Se seleccionaron aleatoriamente 27 inmunodeprimidos y 23 inmunocompetentes de hisopado nasal o líquido de lavado broncoalveolar y se secuenciaron utilizando el método de Sanger. Se detectó A(H1N1)pdm09 en 15 muestras y las 35 muestras restantes fueron positivas para A(H3N2). Al analizar las secuencias de los genes HA y NA de estas cepas de virus, encontramos que todos los virus A(H1N1)pdm09 compartían grandes similitudes entre sí y que los genes HA y NA de estos virus pertenecían exclusivamente al subclade 6B.1A.1. Algunos genes NA de los virus A(H3N2) no estaban en el mismo clado que los de A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 y A/Kansas/14/2017, lo que puede haber llevado a que A(H3N2) fuera el dominante cepa en la temporada de influenza 2019-2020. Los virus A(H1N1)pdm09 y A(H3N2) mostraron patrones de linajes evolutivos similares de HA y NA entre pacientes inmunodeprimidos e inmunocompetentes. En comparación con las cepas vacunales, no hubo resultados estadísticamente significativos de los genes HA y NA ni de las secuencias de aminoácidos de los virus de influenza A en pacientes inmunodeprimidos e inmunocompetentes. Sin embargo, la sustitución de resistencia a oseltamivir de NA-H275Y y R292K se ha observado en pacientes inmunodeprimidos.

Los virus A(H1N1)pdm09 y A(H3N2) mostraron patrones de linajes evolutivos similares de HA y NA entre pacientes inmunodeprimidos e inmunocompetentes. Tanto los pacientes inmunocompetentes como los inmunodeprimidos tienen algunas sustituciones clave, que deben ser monitoreadas, especialmente aquellas con potencial para afectar el antígeno viral.

Los virus de influenza incluyen A, B, C y D, y entre estos cuatro tipos, el tipo A es el más infeccioso, que puede incluso causar una pandemia potencialmente mortal [1]. A (H1N1) pdm09 y H3N2 son actualmente las principales cepas circulantes del virus de la influenza A. El gen de la hemaglutinina (HA) tiene la mutación más rápida de los ocho genes en los virus de influenza A, seguido por el gen de la neuraminidasa (NA) [2]. El principal mecanismo de variación del virus de la influenza A es la deriva antigénica y los reordenamientos genéticos [3]. Estudios anteriores han demostrado que la influenza A(H1N1)pdm09 se derivó de varios virus de la influenza porcina y se transmitió a los humanos en los meses previos al brote [4, 5]. El monitoreo activo del virus de la influenza a nivel molecular puede ayudar a comprender la evolución del virus de la influenza y seleccionar mejores cepas vacunales [6, 7].

Las publicaciones previas y las vigilancias de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de la influenza a nivel molecular fueron principalmente de pacientes inmunocompetentes [8, 9]. Con el avance de la tecnología médica, los pacientes inmunosuprimidos que se han sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) o un trasplante de órgano sólido (TOS), los pacientes en hemodiálisis crónica y los pacientes que reciben corticoides sistémicos, inmunosupresores y reactivos biológicos han aumentado cada año [10, 11,12]. Los pacientes inmunodeprimidos representaron el 10,3 % del estudio transversal global multicéntrico de 35 348 pacientes adultos con influenza publicado en 2020 [13]. Se carece de datos completos y completos sobre la evolución del gen de la influenza y la variación de aminoácidos de HA y NA en pacientes inmunodeprimidos, y no está claro si difieren de los pacientes inmunocompetentes.

Las variaciones en HA y NA pueden conducir a la aparición de nuevas características clínicas, como que la mutación del sitio HA-D239 se asocia con la gravedad de la enfermedad, mientras que las sustituciones NA-H275, E119, R292, Q136 e I223 pueden conducir a inhibidores de la neuraminidasa ( NAI) resistencia [14,15,16]. En comparación con los pacientes inmunocompetentes, los pacientes inmunodeprimidos tienen una mayor morbilidad y mortalidad, una mayor duración de la excreción viral, complicaciones más frecuentes y más resistencia antiviral [10, 17,18,19,20,21]. Es necesario monitorear exhaustivamente la evolución de genes y la variación de aminoácidos de HA y NA en pacientes inmunodeprimidos, y explorar si tiene un efecto sobre las características clínicas y el resultado de estos pacientes.

Las características clínicas y la terapia antiviral para pacientes con influenza inmunodeprimidos se analizaron en nuestro estudio anterior [22], y en este estudio, investigamos más a fondo la evolución molecular y la variación de aminoácidos de HA y NA de los virus de influenza A durante las temporadas de influenza 2018-2020 en esta población. Además, teníamos la intención de explorar las variaciones de aminoácidos vitales de HA y NA si tienen un efecto sobre las características clínicas y los resultados de los pacientes.

El Hospital Popular de la Universidad de Pekín (PKUPH, por sus siglas en inglés) es una unidad centinela de vigilancia nacional de la influenza que recibe anualmente al menos 100 000 pacientes hospitalizados de todos los distritos de Beijing. Durante las temporadas de influenza 2018-2020 (noviembre a marzo siguiente), se inscribieron en este estudio 54 pacientes inmunodeprimidos y 46 inmunocompetentes que dieron positivo para virus de influenza A mediante el método de PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR). Se recogieron muestras originales de hisopo nasal o líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de estos pacientes y se colocaron inmediatamente en tubos de medios de transporte de virus para su análisis. Los pacientes inmunosuprimidos se definieron como la presencia de al menos un factor de riesgo de la siguiente manera: inmunocompromiso congénito/genético, infección por VIH, SOT, HSCT, neoplasias malignas que reciben quimioterapia, anemia aplásica, hemodiálisis crónica, uso crónico de esteroides, uso de agentes inmunosupresores y uso de medicamentos biológicos [10 ,11,12]. Las secuencias completas de HA y NA de A(H1N1)pdm09 y A(H3N2) se adquirieron mediante el método de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) [23].

Datos sobre factores demográficos (sexo, edad, causa de la inmunosupresión, diabetes, uso de corticoides en los 3 meses anteriores, uso de inhibidores de la neuraminidasa antes del ingreso), presentación clínica y complicaciones (temperatura corporal máxima, dolor de cabeza, dolor muscular, rinorrea, dolor de garganta, tos, disnea, síntomas gastrointestinales, alteración del estado mental, aparición de síntomas, coinfección con otros patógenos, complicaciones, tratamiento antiviral, ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI), ventilación mecánica, tiempo hasta la desaparición de la fiebre, muerte) y resultados de laboratorio [blanco glóbulos blancos (WBC), linfocitos y proteína C reactiva] se recolectaron a través de registros médicos.

Extrajimos el ARN de las muestras utilizando el QIAamp Viral RNA Mini Kit (Cat. No.52904, Qiagen, Hilden, Alemania) y realizamos la transcripción inversa con un kit comercial (Cat. No.18080051, Invitrogen, Carlsbad, CA, EE. UU.), siguiendo las instrucciones del fabricante. Los ADN complementarios (ADNc) generados a partir de la transcripción inversa se almacenaron a -20 °C hasta su uso.

Para la secuenciación de los genes HA y NA, se utilizó ADN polimerasa termoestable de alta fidelidad (Cat. No.11304011, Invitrogen). Los cebadores específicos para HA y NA se muestran en la Tabla 1. El sistema de amplificación por PCR incluía la plantilla de ADNc (4 μl), agua destilada esterilizada en autoclave (12,1 μl), tampón de PCR de alta fidelidad 10X (2 μl), MgSO4 50 mM (0,6 μl ), dNTP Mix 10 mM (0,4 μl), cebador directo 10 μM (0,4 μl), cebador inverso 10 μM (0,4 μl) y Platinum® Taq DNA Polymerase High Fidelity (0,1 μl de 5U/μL). Las condiciones de PCR fueron: 94 °C por 3 min, seguido de 40 ciclos de 94 °C por 15 s, 60 °C por 30 s y 72 °C por 2 min, con extensión a 72 °C por 10 min. Los productos de PCR se analizaron por el método de electroforesis. Se seleccionaron al azar 27 muestras inmunosuprimidas y 23 inmunocompetentes y los productos de PCR se secuenciaron directamente utilizando el método Sanger (BioGerm, Shanghái).

Las secuencias de nucleótidos generadas se alinearon con las secuencias disponibles públicamente de los virus de influenza A disponibles en el Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) y la base de datos de la Iniciativa Global para Compartir Todos los Datos de Influenza (GISAID). Las secuencias de referencia completas, que estaban relacionadas filogenéticamente con los virus H1N1 y H3N2, se incluyeron con nuestras secuencias para el análisis filogenético usando MEGA v.11.0. Se descartaron las secuencias con (a) evidencia de errores de laboratorio y (b) 100% de similitud. Todas las secuencias de los genes HA y NA se alinearon usando ClustalW 2.10. El análisis filogenético de las secuencias de genes HA y NA y el análisis de sustitución de las proteínas HA y NA se realizaron utilizando el software MEGA versión 11.0. Las secuencias de genes HA y NA en nuestro estudio se han depositado en NCBI con el número de acceso OQ455958-455972 y OQ456032-456116.

El análisis estadístico se realizó con el software estadístico SPSS versión 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.). Las comparaciones de dos grupos de datos distribuidos normalmente se realizaron con la prueba t de muestras independientes. Las comparaciones de frecuencia se realizaron con la prueba de χ2. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.

Según los datos semanales sobre la influenza publicados por el Centro Nacional de Influenza de China, la epidemiología del virus de la influenza en el norte de China desde abril de 2018 hasta mayo de 2020 es diferente en las temporadas de influenza 2018-2019 y 2019-2020. Como se muestra en la figura 1, en la temporada de influenza 2018-2019, la epidemia de A(H1N1)pdm09 comenzó temprano, alcanzó su punto máximo a fines de enero y comenzó a disminuir en febrero, mientras que A(H3N2) y B aumentaron gradualmente. y tanto A(H3N2) como B mostraron pequeños picos a fines de marzo. En la temporada de influenza 2019-2020, el A(H3N2) fue dominante y alcanzó su punto máximo a principios de enero. En el mismo período, aunque coexistieron los virus de influenza A(H1N1)pdm09 y B, fueron significativamente menores que A(H3N2). En febrero de 2020, se tomaron medidas de control contra el brote de la enfermedad por coronavirus y se redujo significativamente la circulación de muchas enfermedades respiratorias, incluida la influenza [24,25,26,27].

Distribución de los virus de la influenza en el norte de China. Los datos provienen de datos semanales de la Red de Vigilancia de Laboratorios de Influenza durante abril de 2018 a mayo de 2020. El rojo es A(H1N1)pdm09, el verde es influenza H3N2 y el azul es influenza B

Durante las temporadas de influenza 2018-2020, se verificaron 54 pacientes inmunodeprimidos y 46 inmunocompetentes mediante RT-PCR. Nuestro hospital no fue designado hospital de infección por VIH, por lo que los pacientes con infección por VIH no participaron en este estudio. Los factores inmunosupresores en este estudio fueron los siguientes: 38 pacientes con neoplasias malignas que recibieron quimioterapia, 8 pacientes con uso crónico de esteroides (4 pacientes también tienen antecedentes de agentes inmunosupresores o biológicos), 6 pacientes con HSCT (incluido 1 paciente con anemia aplásica), y 2 pacientes con hemodiálisis crónica. No hubo compromiso inmunológico congénito/genético.

Veintisiete pacientes hospitalizados con inmunosupresión y 23 pacientes inmunocompetentes de nuestro estudio fueron seleccionados aleatoriamente y secuenciados utilizando el método de Sanger. Se detectó A(H1N1)pdm09 en 15 muestras y las 35 muestras restantes fueron positivas para A(H3N2). Las secuencias de los genes HA y NA se compararon con otras secuencias de A(H1N1)pdm09 y A(H3N2) en NCBI y GISAID.

Los análisis filogenéticos de los genes HA mostraron que los virus A(H1N1)pdm09 probados se eliminaron junto con la cepa vacunal A/Brisbane/02/2018 en lugar de A/Michigan/45/2015 (H1N1), y pertenecían al subclade 6B.1A.1 (Figura 2). Al igual que los genes HA, los genes NA mostraron el mismo patrón evolutivo. Estos resultados sugieren que estos virus compartieron linajes evolutivos comunes con la cepa vacunal A/Brisbane/02/2018, y HA y NA de los virus A(H1N1)pdm09 mostraron patrones de linajes evolutivos similares entre pacientes inmunodeprimidos e inmunocompetentes.

Árbol filogenético basado en secuencias de nucleótidos HA y NA de A(H1N1)pdm09 de 2009 a 2020. El análisis filogenético de las secuencias de genes HA y NA se realizó con el modelo de 3 parámetros Hasegawa-Kishino-Yano y Tamura, respectivamente, que fueron los que mejor se adaptaron a nuestros datos usando el software MEGA versión 11.0, con tasas distribuidas gamma. La confiabilidad del árbol de máxima verosimilitud se realizó mediante análisis de arranque con 1000 repeticiones. El triángulo negro representa la cepa vacunal. El rojo representa cepas virales de pacientes inmunodeprimidos y el azul representa cepas virales de pacientes inmunocompetentes.

Los análisis filogenéticos de los genes NA mostraron que los virus A(H3N2) probados se eliminaron junto con la cepa vacunal A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016, excepto A/Beijing/32003/2018, que se dividió en A/Kansas/14/2017 ( Fig. 3). Si bien algunos genes NA de los virus A(H3N2) no estaban en el mismo clado que los de A/Singapore/INFIMH-16–0019/2016 y A/Kansas/14/2017, lo que puede haber llevado a que A(H3N2) sea el cepa dominante en la temporada de influenza 2019-2020. Los virus HA y NA de A(H3N2) también mostraron patrones de linajes evolutivos similares entre pacientes inmunodeprimidos e inmunocompetentes.

Árbol filogenético basado en secuencias de nucleótidos HA y NA de A(H3N2) de 2009 a 2020. El análisis filogenético de las secuencias de genes HA y NA se realizó con el modelo de 3 parámetros General Time Reversible y Tamura respectivamente, que fueron los que mejor se ajustaron a nuestros datos utilizando Software MEGA versión 11.0, con tasas distribuidas gamma. La confiabilidad del árbol de máxima verosimilitud se realizó mediante análisis de arranque con 1000 repeticiones. El triángulo negro representa la cepa vacunal. El rojo representa cepas virales de pacientes inmunodeprimidos y el azul representa cepas virales de pacientes inmunocompetentes.

Los genes HA y NA de los virus 15 A(H1N1)pdm09 y 35 A(H3N2) se secuenciaron completamente y se analizó la homología. Los genes HA de estos virus A(H1N1)pdm09 compartían entre 98,00% y 100,00% de similitud de nucleótidos y entre 97,53% y 100,00% de identidad de aminoácidos. Los genes NA de estos virus A(H1N1)pdm09 compartían entre 98,47 % y 100,00 % de similitud de nucleótidos y entre 96,81 % y 100,00 % de identidad de aminoácidos. Como se muestra en los archivos adicionales 1 y 2, las tablas complementarias 1, 2, los aislamientos de A(H1N1)pdm09 en este estudio compartieron del 97,41 % al 98,94 % de similitud de nucleótidos y del 97,23 % al 99,12 % de identidad de aminoácidos de sus genes HA y NA con A/Michigan /45/2015 (H1N1) cepa vacunal, respectivamente. Además, los aislados de A(H1N1)pdm09 compartieron del 98,24 % al 99,36 % de similitud de nucleótidos y del 97,53 % al 99,36 % de identidad de aminoácidos de sus genes HA y NA con la cepa vacunal A/Brisbane/02/2018, respectivamente. Estos resultados sugieren que HA y NA de estos virus contenían una constelación de genes similar y poseían una alta identidad genética con la cepa vacunal A/Brisbane/02/2018.

Los genes HA de estos virus A(H3N2) compartían entre 94,59 % y 100,00 % de similitud de nucleótidos y entre 93,83 % y 100,00 % de identidad de aminoácidos. Los genes NA de estos virus A(H3N2) compartían entre 95,82 % y 100,00 % de similitud de nucleótidos y entre 95,11 % y 100,00 % de identidad de aminoácidos. Como se muestra en los archivos adicionales 3 y 4, las tablas complementarias 3, 4, los aislamientos de A(H3N2) en este estudio compartieron del 95,67 % al 98,88 % de similitud de nucleótidos y del 94,47 % al 98,24 % de identidad de aminoácidos de sus genes HA y NA con A/Singapur/ cepa vacunal INFIMH-16-0019/2016, respectivamente. Además, los aislados de A(H3N2) compartieron del 94,71 % al 99,76 % de similitud de nucleótidos y del 93,83 % al 100,00 % de identidad de aminoácidos de sus genes HA y NA con la cepa vacunal A/Kansas/14/2017, respectivamente. Estos resultados sugieren que HA y NA de estos virus contenían secuencias de genes similares, pero algunas de las cuales eran diferentes de las cepas vacunales anteriores.

Más comparaciones entre estos dos grupos, encontramos que no hubo secuencias de aminoácidos y genes HA y NA estadísticamente significativas de los virus de influenza A en pacientes inmunodeprimidos e inmunocompetentes (Archivos adicionales 1, 2, 3 y 4 Tablas complementarias 1, 2, 3 , 4).

En comparación con las cepas vacunales de A/California/07/2009, A/Michigan/45/2015 y A/Brisbane/02/2018, la HA del virus A(H1N1)pdm09 en este estudio mostró 11 sustituciones clave y la NA de A El virus (H1N1)pdm09 exhibió 12 sustituciones clave, como se muestra en la Tabla 2. Además, la sustitución de resistencia a oseltamivir de NA-H275Y se observó en un paciente inmunodeprimido.

En comparación con las cepas vacunales de A/Hong Kong/4801/2014, A/Singapore/INFIMH-16–0019/2016 y A/Kansas/14/2017, la HA del virus A(H3N2) en este estudio exhibió 10 sustituciones clave , y NA del virus A(H3N2) también exhibieron 10 sustituciones clave, como se muestra en la Tabla 3. Se han observado dos cepas de virus con sustitución de resistencia a oseltamivir NA-R292K en pacientes inmunodeprimidos.

Tanto los pacientes inmunocompetentes como los inmunodeprimidos tienen algunas variaciones de aminoácidos clave. La sustitución de resistencia a oseltamivir de NA-H275Y y NA-R292K se ha observado en pacientes inmunodeprimidos. Una cepa del virus A(H1N1)pdm09 mostró una mutación V190I en la hélice 190 del sitio de unión al receptor HA. También se encontraron la mutación HA-A158E de A(H1N1)pdm09 y la mutación I156L/K de A(H3N2). Las mutaciones V190I e I156L procedían de pacientes inmunocompetentes, mientras que las mutaciones A158E e I156K procedían de pacientes inmunodeprimidos. N222K y G298A cerca del centro activo enzimático de NA en A(H1N1)pdm09 también se derivaron de pacientes inmunosuprimidos.

En este estudio, describimos las características clínicas de las infecciones por influenza A con variaciones de aminoácidos vitales (Archivo adicional 5: Tabla complementaria 5). NA-H275Y de A(H1N1)pdm09 provino de un paciente de HSCT con anemia aplásica, que tuvo exposición a oseltamivir y hormonas antes de la detección de influenza, complicado con coinfecciones, neumonía y ARDS, e ingresado en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Fue tratado con dosis doble de oseltamivir combinado con peramivir a base de antibióticos y terapia hormonal, y la temperatura corporal volvió a la normalidad 10 días después. NA-R292K de A(H3N2) provino de pacientes que recibieron quimioterapia para neoplasias malignas hematopoyéticas y cáncer de mama, respectivamente. Ninguno de estos dos pacientes tenía antecedentes de exposición a los NAI antes de la detección de la influenza. El primero tuvo una temperatura máxima de 40℃, se complicó con neumonía y lesión renal aguda, y fue tratado con dosis estándar de peramivir durante 2 días y oseltamivir durante 5 días, y la temperatura corporal volvió a la normalidad 5 días después. Este último tenía una temperatura máxima de 37,7 ℃, antecedentes de diabetes y sin complicaciones relacionadas con la influenza. Recibió tratamiento con dosis estándar de oseltamivir durante 5 días y la fiebre desapareció después de 2 días de tratamiento. Se produjeron mutaciones concurrentes de HA y NA en algunos pacientes con diferentes características clínicas, por ejemplo, un paciente con mutaciones concurrentes de HA-A158E, NA-I99V y NA-G298A en A(H1N1)pdm09 no tenía antecedentes relacionados con la influenza. complicaciones como neumonía y fiebre desaparecieron 3 días después del tratamiento con dosis estándar de oseltamivir. Sin embargo, el paciente con mutaciones concurrentes de HA-M274I y NA-S340F se complicó con neumonía y ARDS, y fue ingresado en la UCI. La fiebre desapareció 12 días después del tratamiento con oseltamivir y peramivir. Las cepas mutantes NA-N141S de A(H3N2) estuvieron acompañadas por la mutación NA-I257V, y las cepas mutantes NA-R292K estuvieron acompañadas por la mutación NA-E277K.

El virus de la influenza A tuvo un impacto significativo en la salud pública durante las temporadas de influenza 2018-2020 (Fig. 1). La evolución genética del virus de la influenza es gradual y nuestro equipo realizó un seguimiento activo de la influenza a nivel molecular desde 2012 [28,29,30,31]. En este estudio, analizamos la epidemiología molecular y la evolución de HA y NA de los virus de influenza A en población inmunodeprimida, y se utilizó población inmunocompetente como control. Los análisis filogenéticos de los genes HA y NA mostraron que los virus A(H1N1)pdm09 probados coincidieron con la cepa vacunal A/Brisbane/02/2018 en lugar de A/Michigan/45/2015 (H1N1) durante 2018–2020, y pertenecieron al subclade 6B.1A.1, que era básicamente consistente con informes extranjeros [32]. Algunos genes NA de los virus A(H3N2) no estaban en el mismo clado que los de A/Singapore/INFIMH-16–0019/2016 y A/Kansas/14/2017, lo que puede haber llevado a que A(H3N2) fuera el dominante cepa en la temporada de influenza 2019-2020. Los virus A(H1N1)pdm09 y A(H3N2) mostraron patrones de linajes evolutivos similares de HA y NA entre pacientes inmunodeprimidos e inmunocompetentes. En comparación con las cepas vacunales, no hubo resultados estadísticamente significativos de los genes HA y NA ni de las secuencias de aminoácidos de los virus de influenza A en pacientes inmunodeprimidos e inmunocompetentes. Sin embargo, la sustitución de resistencia a oseltamivir de NA-H275Y y R292K se ha observado en pacientes inmunodeprimidos.

Los epítopos que afectan la antigenicidad de la influenza se encuentran principalmente en la superficie de la proteína HA. Los epítopos antigénicos de A(H1N1)pdm09 incluyen Sa, Sb, Ca, Cb, Pa y Pb, y los epítopos antigénicos de A(H3N2) incluyen A, B, C, D y E. Tanto A(H1N1)pdm09 como A(H3N2) ) tienen el mismo dominio de unión al receptor (RBD) en HA, que se compone de 190 hélices, 130 anillos y 220 anillos [33]. En este estudio, las sustituciones HA-N146D, N173K y K226M de A(H1N1)pdm09 estaban en el epítopo Ca, A158E estaba en el epítopo Sa, V190I estaba en el epítopo Sb y M274I estaba en el epítopo Pa. Las sustituciones HA-G94S de A(H3N2) se ubicaron en los epítopos E, Q96H, Q213R, S214P e I230V se ubicaron en los epítopos D, S140N se ubicaron en los epítopos A, I156L, I156K y V198I se ubicaron en los epítopos B y N312S se ubicaron en los epítopos C. Las mutaciones anteriores de estos epítopos pueden afectar las características antigénicas del virus. Se ha informado que los sitios 132, 133, 135, 189, 190, 192, 193 y 197 están alineados para formar una cresta antigénica en RBD, que está directamente implicada en la interacción del receptor con el ligando. Otros sitios candidatos (p. ej., 155, 156, 158 y 159) se encuentran en un anillo que rodea a RBD, lo que puede desempeñar un papel importante en la inmunización [33]. En este estudio, una cepa del virus A(H1N1)pdm09 mostró una mutación V190I en la hélice 190 del sitio de unión al receptor HA. También se encontraron la mutación HA-A158E de A(H1N1)pdm09 y la mutación I156L/K de A(H3N2). Además de RBS, el dominio de esterasa vestigial (ED) también participó en la deriva antigénica [33], y la variación de G94S derivada de un paciente con leucemia se ubicó en el dominio ED. La mutación del anillo 220 a menudo se asocia con la especificidad del huésped. Por ejemplo, la leucina en 226 en humanos reconoce preferentemente los receptores de ácido siálico alfa-2,6, y la glutamina en 226 en aves reconoce preferentemente los receptores de ácido siálico alfa-2,3 [34]. En este estudio, obtuvimos la mutación H1-K226M de un paciente en terapia hormonal a largo plazo.

La actividad de la proteína NA es un componente importante de la infección por el virus de la influenza. Los epítopos de la proteína NA consisten en 83–143, 156–190, 252–303, 330, 332, 340–345, 368, 370, 387–395, 400, 431–435 y 448–468. Los sitios catalíticos enzimáticos de la proteína NA incluyen el sitio central de actividad enzimática (R118, D151, R152, R225, E277, R293, R368, Y402) y el sitio auxiliar (E119, R156, W179, S180, D/N199, I223, E228, H275, E278, N295, E425) [35]. En este estudio, la NA del virus A(H1N1)pdm09 exhibió 12 sustituciones significativas, y N222K y G298A están cerca del centro activo de la enzima. Entre estas sustituciones, I99V, G298A, S340F y N341D no se han informado en el pasado. NA-I99V y G298A aparecieron en un paciente de quimioterapia de cáncer de pulmón con HA-A158E, y S340F apareció en un paciente de leucemia con HA-M274I. Los pacientes con mutaciones concurrentes de HA-A158E, NA-I99V y NA-G298A en A(H1N1)pdm09 no tuvieron complicaciones relacionadas con la influenza; sin embargo, los pacientes con mutaciones concurrentes de HA-M274I y NA-S340F se complicaron con neumonía y SDRA y fueron admitidos en la UCI. HA y NA tienen efectos complementarios y antagónicos. Tanto la afinidad de unión de HA y SA como la actividad de la enzima NA pueden alterar el equilibrio entre HA y NA, pero las mutaciones concurrentes de los genes HA y NA pueden compensar dicho desequilibrio [34, 36, 37, 38], lo que requiere más estudio.

Se encontraron una mutación NA-H275Y y dos mutaciones NA-R292K, que fueron la primera vez que nuestro equipo encontró mutaciones resistentes a los medicamentos en los sitios H275 y R292. Para que oseltamivir se una correctamente, NA debe reorganizarse para formar un bolsillo, y la clave de los reordenamientos es la rotación de E277 para unirse a R225. El modelado in vitro y la cristalografía de rayos X han demostrado que H275Y inhibe la rotación de los residuos de E277, evitando así la formación de bolsas [39]. En este estudio, se encontró que la cepa del virus con la mutación R292K estaba acompañada por la mutación E277K. Si el mecanismo de resistencia es similar al de H275Y necesita más estudio. Además de la influencia de los NAI, los subtipos NA de los virus de la influenza también pueden contribuir a la mutación. H275Y es dominante en los subtipos N1, como A (H1N1) y A (H5N1), mientras que R292K son marcadores moleculares de resistencia al oseltamivir del virus A (H3N2) [40, 41]. Los pacientes con influenza inmunodeprimidos tienen un tiempo prolongado de eliminación del virus, y la exposición a largo plazo a los inhibidores de la neuraminidasa puede promover la selección de variantes resistentes a los medicamentos [42, 43]. En este estudio, NA-H275Y de A(H1N1)pdm09 provino de un HSCT de pacientes con anemia aplásica, que tuvieron exposición a oseltamivir antes de la detección de influenza, complicado con coinfecciones, neumonía y ARDS, e ingresados en la UCI. NA-R292K de A(H3N2) provino de pacientes que recibieron quimioterapia para neoplasias malignas hematopoyéticas y cáncer de mama, respectivamente. Ninguno de estos dos pacientes tenía antecedentes de exposición a los inhibidores de la neuroaminasa antes de la detección de la influenza. Los casos de A(H1N1)pdm09 resistente al oseltamivir aparecieron inicialmente principalmente en pacientes inmunocomprometidos que recibían tratamiento con oseltamivir, más tarde en la temporada de influenza 2010-2011 en el Reino Unido y otras partes del mundo, se encontró que un número creciente de pacientes resistentes al oseltamivir tenían sin antecedentes de uso de oseltamivir [44]. El peramivir se une a los residuos de ácido siálico de manera similar al oseltamivir y también se ve afectado por las mutaciones H275Y, por lo que no se recomendó la combinación de dos NAI [45]. Se recomendó la aplicación de dosis dobles de NAI para pacientes inmunodeprimidos en estudios anteriores [19], pero los estudios actuales han encontrado que los pacientes con dosis doble de NAI tienen buena tolerancia, pero no se observaron ventajas virológicas o clínicas [46,47,48]. Si los síntomas persisten y las pruebas son consistentemente positivas para el virus, especialmente en pacientes inmunodeprimidos, se puede considerar un tratamiento más prolongado [23]. Debido a algunas diferencias en la estructura de la NA, es menos probable que la influenza A(H3N2) muestre resistencia a las NAI que la influenza A(H1N1)pdm09, lo que generalmente no conduce a una pérdida significativa de la función enzimológica de la NA ni a una disminución de la aptitud viral [44]. El resultado clínico de los pacientes con mutación R292K en este estudio fue consistente con esto.

Este estudio proporcionó datos completos y exhaustivos sobre la evolución genética y la variación de aminoácidos de HA y NA en pacientes inmunodeprimidos con infecciones por influenza A, y describió las características clínicas de las variaciones de aminoácidos clave de HA y NA. Los virus A(H1N1)pdm09 y A(H3N2) mostraron patrones de linajes evolutivos similares de HA y NA entre pacientes inmunodeprimidos e inmunocompetentes. Tanto los pacientes inmunocompetentes como los inmunodeprimidos tienen algunas sustituciones clave, que deben ser monitoreadas, especialmente aquellas con potencial para afectar el antígeno viral. Sin embargo, el número de este estudio puede no ser suficiente para sacar conclusiones firmes, se necesitarán más estudios con un tamaño de muestra más grande para confirmar y ampliar nuestros hallazgos.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados en el estudio actual están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

Centros de Control y Prevención de Enfermedades

dominio esterasa

Iniciativa mundial para compartir todos los datos sobre la influenza

hemaglutinina

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Unidad de Cuidados Intensivos

neuraminidasa

Inhibidores de la neuraminidasa

Centro Nacional de Información Biotecnológica

Hospital Popular de la Universidad de Pekín

PCR cuantitativa en tiempo real

Dominio de unión al receptor

Reacción en cadena de la transcriptasa inversa-polimerasa

Trasplante de órgano sólido

microlitro

leucocito

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Agradecemos a todos los participantes por sus contribuciones a este estudio.

Este trabajo fue apoyado por proyectos de construcción de especialidades clínicas clave nacionales, proyectos de construcción de especialidades clínicas clave de Beijing y el fondo de investigación y desarrollo del Hospital Popular de la Universidad de Pekín (número de subvención RD 2016-14). Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Yafen Liu y Yue Wang han contribuido igualmente a este trabajo.

Departamento de Enfermedades Infecciosas, Instituto de Hepatología de la Universidad de Pekín, Hospital Popular de la Universidad de Pekín, No. 11, Xizhimen South Street, Xicheng District, Beijing, 100044, República Popular de China

Yafen Liu, Yue Wang, Yanxin Wang, Huan Mai, YuanYuan Chen, Yifan Zhang y Yan Gao

Instituto de Hepatología de la Universidad de Pekín, Hospital Popular de la Universidad de Pekín, No. 11, Xizhimen South Street, Distrito de Xicheng, Pekín, 100044, República Popular de China

Ying Ji y Xu Cong

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YFL y YW participaron en los experimentos y analizaron los datos. YG concibió y diseñó el estudio y ayudó a modificar el manuscrito. YXW, HM y XC ayudaron a realizar los experimentos. YYC y YFZ ayudaron a recopilar y analizar los datos. YJ recolectó, transportó y guardó las muestras. El primer borrador del manuscrito fue escrito por YFL, y todos los autores comentaron las versiones anteriores del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Yan Gao.

El protocolo del estudio cumplió con las pautas de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por los comités de ética del Hospital Popular de la Universidad de Pekín (PKUPH, IRB No. 2016PHB100-01). Explicamos los detalles de nuestro estudio a cada participante y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de su inclusión en el estudio. Las muestras nasales y los datos médicos se recolectaron y analizaron de forma anónima.

No aplica.

Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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. Similitud de aminoácidos de los genes HA y NA de A en comparación con las cepas vacunales

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Acceso abierto Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente. proporcionar un enlace a la licencia Creative Commons e indicar si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. La renuncia de Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) se aplica a los datos disponibles en este artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito a los datos.

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Liu, Y., Wang, Y., Wang, Y. et al. Análisis filogenético de los genes HA y NA de los virus de influenza A en pacientes hospitalizados inmunodeprimidos en Beijing durante las temporadas de influenza 2018-2020. Virol J 20, 101 (2023). https://doi.org/10.1186/s12985-023-02067-2

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Recibido: 12 de marzo de 2023

Aceptado: 09 mayo 2023

Publicado: 26 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12985-023-02067-2

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