PLA2G7: un nuevo jugador en la configuración del metabolismo energético y la vida útil

Signal Transduction and Targeted Therapy volumen 7, Número de artículo: 195 (2022) Citar este artículo

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En un estudio reciente publicado en Science, Spadaro y sus colegas describieron la regulación a la baja de PLA2G7 a través de la restricción calórica sostenida como un factor crucial para reducir los mecanismos inflamatorios y contribuir a la longevidad. La identificación de PLA2G7 como un gen regulador crítico es importante para comprender mejor el papel del metabolismo del tejido adiposo en la regulación de los efectos inmunometabólicos. Estos datos muestran que la restricción calórica (RC) a largo plazo mejora la salud y prolonga la esperanza de vida.1

La CR crónica al 40% aumenta la susceptibilidad a las infecciones en ratones, acortando su vida útil. Por el contrario, el análisis de Evaluación integral de los efectos a largo plazo de la reducción de la ingesta de energía (CALERIE) encontró que la RC moderada en humanos durante 24 meses no redujo las funciones inmunitarias. La RC sostenida del 14 % se asoció con una mejora del metabolismo del tejido adiposo, una disminución de la inflamación y una reducción de la lipoatrofia tímica. Spadaro et al. descubrió que el bajo factor activador de plaquetas acetil hidrolasa (PLA2G7) se correlaciona con las consecuencias inmunometabólicas de la RC y contribuye a la disminución de la inflamación y a una mayor esperanza de vida en adultos sanos de mediana edad.1 PLA2G7 es una fosfolipasa A2 independiente del calcio asociada a lipoproteínas catabolismo durante las respuestas de estrés oxidativo e inflamatorio.

Se observaron respuestas inmunológicas divergentes en animales con RC del 40%, incluida una mayor susceptibilidad a infecciones virales y bacterianas. Esto podría deberse a una inmunidad reducida, ya que en el contexto de la RC, los recursos energéticos se utilizan para el mantenimiento de las células somáticas en lugar de las funciones inmunomoduladoras que consumen mucha energía. 40% CR provoca una respuesta de estrés perjudicial en roedores a través de glucocorticoides. En el ensayo CALERIE, la RC sostenida modesta en adultos sanos dio como resultado una timopoyesis mejorada y la movilización de lípidos ectópicos intratímicos. El envejecimiento del timo suele preceder al envejecimiento de otros órganos.1 Los autores utilizaron estas medidas para definir la función tímica porque la acumulación de lípidos tímicos y la menor producción de células T están relacionadas con el envejecimiento del timo. El volumen tímico total aumentó en los participantes del estudio CALERIE, como lo demuestra una expansión de los círculos de escisión del receptor de células T de la articulación de la señal (sjTREC) después de 24 meses de RC en comparación con el valor inicial. sjTREC son marcadores de células T recién generadas en el timo y están vinculados a una buena función tímica.

Para el 14 % de RC en humanos, se identificó una transformación de la reprogramación transcripcional en el tejido adiposo, por ejemplo, respuestas antiinflamatorias más bajas, como lo demuestra una menor cantidad de linfocitos y niveles más bajos de citocinas proinflamatorias. Se demostró que la expresión de PLA2G7 se redujo según los datos de secuenciación de ARN del tejido adiposo total. Se generaron ratones empobrecidos en Pla2g7 para investigar funcionalmente este hallazgo, estos ratones estaban protegidos contra el aumento de peso y la esteatosis hepática cuando se alimentaban con una dieta rica en grasas. El aumento de la lipólisis del tejido adiposo, como lo indican los niveles mejorados de glicerol y ácidos grasos libres, podría ser uno de los mecanismos que causan el fenotipo mejorado en animales con deficiencia de Pla2g7 (Fig. 1).

La mejora de la salud y la reducción de la inflamación a través de la restricción calórica (RC) a través de la regulación negativa de Pla2g7. La timopoyesis mejorada se encuentra mediante una mayor generación de células T y mayores niveles de círculos de escisión del receptor de células T de la articulación de la señal (sjTREC) después de una RC del 14 % durante 24 meses. La acumulación de lípidos tímicos después de 24 meses de CR se redujo en humanos sanos de mediana edad, lo que se utilizó para estimar la longevidad. Después de CR, la reducción del tejido adiposo representó el 78% de la pérdida de peso total. El aumento de la lipólisis, como lo demuestran los niveles más altos de glicerol y ácidos grasos libres (FFA), ayudó a crear un entorno antiinflamatorio y mejoró el metabolismo del tejido adiposo. Se cree que la regulación a la baja del factor activador de plaquetas acetil hidrolasa (PLA2G7) en humanos que experimentan RC es el origen de estos efectos, que median los efectos inmunometabólicos que contribuyen a reducir la inflamación y prolongar la vida útil. La técnica CRISPR Cas se utilizó para generar ratones knockout Pla2g7-/-, que estaban protegidos contra el aumento de peso y la esteatosis cuando se alimentaban con una dieta rica en grasas (HFD). La producción de timocitos y el volumen tímico aumentaron en estos animales, lo que destaca los efectos reguladores de PLA2G7 en la cohorte humana. En comparación con los controles de tipo salvaje, la reducción de las citocinas proinflamatorias, incluidas la interleucina-1ß (IL1ß) y la caspasa 1, contribuyeron al mejor fenotipo de estos ratones después de los 24 meses de edad. Además, estos ratones Pla2g7-/- revelaron un cambio en la polarización de los macrófagos, con menos macrófagos M1 proinflamatorios y más macrófagos M2 inmunorreguladores circulando en el torrente sanguíneo. En los macrófagos sin PLA2G7, se redujo la inflamación sistémica total, lo que resultó en una reducción significativa de los niveles de interleucina 6 (IL6) e interleucina 12 (IL12), así como de los marcadores tumorales. Esta figura fue diseñada usando smart.servier.com

Resultados recientes en enfermedades autoinmunes mostraron que el metabolismo anormal de los lípidos desencadena inflamación al causar estrés oxidativo. Como resultado, se producen mayores cantidades de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que impulsa la activación de los macrófagos.2 Los científicos descubrieron una disminución de los macrófagos M1 y una menor expresión de citocinas proinflamatorias características del fenotipo inmunológico de los ratones Pla2g7. Sin embargo, los macrófagos CD206+ aumentaron después de la eliminación de Pla2g7. Los macrófagos M2 resuelven la inflamación y promueven la reparación de tejidos. Spadaro et al. generó macrófagos defectuosos Pla2g7 para desentrañar el papel de Pla2g7 en el control de las vías inflamatorias fundamentales. Estos macrófagos demostraron una activación reducida de marcadores indicativos de la activación del inflamasoma en respuesta a la estimulación con lipopolisacáridos (LPS) y ceramidas. La activación de Nlrp3 inducida por ceramida se ha relacionado con la involución tímica relacionada con la edad. Los ratones knockout para Pla2g7 con una vida útil de 24 meses tenían un mayor volumen tímico y un mayor número de timocitos. La deficiencia de Pla2g7 protegía así contra la involución tímica relacionada con la edad. Estos hallazgos en ratones fueron consistentes con los resultados en humanos, que mostraron una regulación a la baja de PLA2G7 durante RC sostenida.

Estudios recientes confirman la relevancia de Pla2g7 para dar forma al fenotipo inmunológico en humanos y ratones.2,3,4 Los niveles de Lp-PLA2 (codificados por Pla2g7) se investigaron como un posible biomarcador en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), una enfermedad indicativa envejecimiento acelerado. En el contexto de la inflamación crónica, la Lp-PLA2 estaba aumentada. Sin embargo, en el estudio de Spadaro y colegas, hubo una asociación positiva entre el IMC y los niveles de Pla2g7, lo que indica su regulación por la composición corporal. Este trabajo destaca el papel de Pla2g7 en el control de la respuesta inmune al alterar la polarización de los macrófagos al examinar la respuesta inflamatoria en pacientes con EPOC.4

También se ha demostrado que Lp-PLA2 tiene una función significativa en la modulación de la polarización de los macrófagos inflamatorios (M1) en animales con encefalitis autoinmune experimental (EAE). Los efectos de Lp-PLA2 en la polarización de M1 estuvieron mediados por LDL oxidada (oxLDL) y lisofosfatidilcolina (lysoPC), que podrían revertirse con un inhibidor de Lp-PLA2. La inhibición de Pla2g7 no solo es beneficiosa para enfermedades autoinmunes como la EAE, sino que también es útil para reducir la inflamación cardíaca. Darapladip, un inhibidor de Lp-PLA2, redujo los niveles de angiotensina II, lo que a su vez redujo la activación de nlrp3. Es probable que estos mecanismos reguladores participen en la regulación a la baja de la transformación de fibroblastos mediada por macrófagos.3

La regulación a la baja de Pla2g7 ha sido propuesta por Spadaro et al. como un mecanismo potencial para lograr los beneficios favorables de la RC. En personas sanas, la RC del 14% resultó en una reducción considerable del peso total (11,6%) y pérdida de tejido adiposo visceral (TAV) (78%). Se cree que la pérdida de VAT es uno de los procesos subyacentes que explican los beneficios favorables de la RC, dados los efectos reguladores descritos anteriormente en el metabolismo del tejido adiposo. Aunque la sarcopenia es un factor de riesgo importante para la progresión de numerosas enfermedades, el análisis de la cohorte CALERIE reveló que la pérdida de tejido magro representó solo el 17,5 % de la pérdida total de tejido; la fuerza muscular se conservó en los adultos sanos que participaron en el estudio.5

Los resultados de Spadaro y sus colegas subrayan la importancia de la RC para reducir la inflamación y validan su influencia en la esperanza de vida de acuerdo con otras publicaciones. regulando los efectos inmuno-metabólicos. El descubrimiento de Pla2g7 como regulador clave de la polarización de los macrófagos debería ayudar a comprender mejor las vías inflamatorias en el tejido adiposo. Estos datos favorables muestran que la RC a largo plazo mejora la salud y alarga la esperanza de vida. Una reducción desequilibrada en la ingesta de calorías, por otro lado, podría aumentar significativamente la morbilidad y la muerte debido a la pérdida de masa muscular y la ruptura de procesos inmunomoduladores energéticamente costosos. Esto es evidente en pacientes que sufren de anorexia. Como resultado, apuntar a un CR moderado es fundamental. Los resultados de Spadaro et al enfatizan la investigación adicional para determinar los valores de corte para objetivos óptimos de RC.

Spadaro, O. et al. La restricción calórica en humanos revela reguladores inmunometabólicos del período de salud. Ciencia 375, 671–677 (2022).

Artículo CAS Google Académico

Li, Q. et al. La vía de señal mediada por el receptor de lípidos G2A juega un papel fundamental en la respuesta inflamatoria al promover la activación de los macrófagos clásicos. J. Immunol. 206, 2338–2352 (2021).

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Este estudio fue apoyado por la Fundación de Investigación Alemana Tr 285/10-2 y CRC1382 (Project-ID 403224013) to CT, The HDHL-INTIMIC Di-Mi-Liv to CT, BMBF Knowledge Platform on Food, Diet, Intestinal Microbiomics and Human Salud a TC

Financiamiento de acceso abierto habilitado y organizado por Projekt DEAL.

Departamento de Medicina III, Hospital Universitario RWTH Aachen, Aachen, Alemania

Lena Susanna Candels, Svea Becker y Christian Trautwein

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Correspondencia a Christian Trautwein.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Candels, LS, Becker, S. & Trautwein, C. PLA2G7: un nuevo jugador en la configuración del metabolismo energético y la vida útil. Sig Transduct Target Ther 7, 195 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-01052-5

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Recibido: 31 de marzo de 2022

Revisado: 27 de mayo de 2022

Aceptado: 05 junio 2022

Publicado: 17 junio 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-022-01052-5

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