Interleucina sérica postoperatoria

BMC Gastroenterology volumen 23, Número de artículo: 156 (2023) Citar este artículo

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Detalles de métricas

Se ha demostrado que los niveles séricos preoperatorios de mediadores inflamatorios, incluida la proteína C reactiva (PCR), la procalcitonina (PCT) y la interleucina-6 (IL-6), se correlacionan con los resultados de los pacientes con cáncer colorrectal (CCR); sin embargo, el papel pronóstico de estos niveles se ha estudiado menos en entornos posoperatorios.

Se incluyeron retrospectivamente un total de 122 pacientes con CCR en estadio I-III. Los niveles séricos de PCR, PCT e IL-6 se midieron después de la cirugía y se evaluó su valor pronóstico. Se utilizó el análisis de Kaplan-Meier para determinar las diferencias en la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y la supervivencia global (OS) entre pacientes con diferentes niveles de estos mediadores, y se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para estimar los factores de riesgo.

A diferencia de CRP y PCT, solo el nivel de IL-6 fue significativo para predecir la SSE (P = 0,01), pero no la SG (P = 0,07). Un total de 66,39% (81/122) de los pacientes fueron asignados al grupo de IL-6 baja y no se encontraron diferencias significativas en los parámetros clínico-patológicos recogidos entre los subgrupos de IL-6 baja o alta. El nivel de IL-6 se correlacionó negativamente con los recuentos absolutos de linfocitos postoperatorios (1 semana) (R = -0,24, P = 0,02). Los pacientes con niveles bajos de IL-6 tuvieron mejor SLE (rango logarítmico = 6,10, P = 0,01) pero no SG (rango logarítmico = 2,28, P = 0,13). Finalmente, el nivel de IL-6 fue un factor de riesgo independiente para DFS (HR: 1,81, IC 95%: 1,03–3,15, P = 0,04).

En comparación con CRP y PCT, se observó que el nivel de IL-6 era el único factor significativo para predecir el pronóstico de los pacientes con CCR en estadio I-III después de la cirugía, y un nivel bajo de IL-6 se asoció con una buena SLE.

Informes de revisión por pares

Durante mucho tiempo se ha establecido que la inflamación desempeña un papel fundamental en el desarrollo del cáncer, por ejemplo, al facilitar la proliferación y la supervivencia de las células malignas y al promover importantes procesos biológicos, como la angiogénesis y la migración [1, 2]. El cáncer colorrectal (CCR), que presenta una mayor movilidad y tasas de mortalidad según las últimas estadísticas [3], sigue siendo un grave problema de salud en todo el mundo. Anteriormente, un número considerable de estudios indicaron que los mediadores relacionados con la inflamación, como la proteína C reactiva (PCR), la procalcitonina (PCT) y la interleucina-6 (IL-6), desempeñan un papel importante en la predicción del pronóstico del CCR.

Curiosamente, la mayoría de los estudios previos han explorado el valor pronóstico de los niveles de CRP, PCT e IL-6 individualmente para el CCR en el entorno preoperatorio [4, 5] y han arrojado resultados inconsistentes cuando se consideran en conjunto. Por ejemplo, el estudio de Groblewska et al. indicó que la PCR era el único factor de riesgo independiente para la supervivencia en comparación con la IL-6 [6]; en cambio, el estudio de Lee et al. sugirió que la IL-6, pero no la PCR, era un factor de riesgo independiente para la supervivencia libre de enfermedad (DFS) en pacientes en estadio III [7]. Además, el estudio de Kwon et al. el trabajo sugirió que tanto la PCR como la IL-6 no eran factores de riesgo independientes para la SLE o la supervivencia general (SG) [8]. En los últimos años se han identificado un grupo de nuevos marcadores pronósticos de CCR basados en células inflamatorias; estos ejemplos incluyen la proporción de neutrófilos a linfocitos (NLR) y la proporción de linfocitos a monocitos (LMR), y las mediciones longitudinales de estos marcadores han sugerido que pueden ser más significativos cuando se analizan en entornos posoperatorios [9, 10]. Para CRP, PCT e IL-6, es notable que muchos factores pueden causar cambios en sus niveles durante la extirpación del tumor, incluido el estrés quirúrgico [11,12,13] y la anestesia [14, 15]. Sin embargo, solo unos pocos estudios han investigado su papel pronóstico concurrentemente en escenarios postoperatorios. Por ejemplo, Hermunen et al. realizó un análisis post hoc para 147 pacientes (estadios II-IV) en el estudio de fase III LIPSYT y encontró que tanto la PCR posoperatoria como la IL-6 fueron significativas para la supervivencia (la PCR fue un factor de riesgo para la SLE pero no para la SG, y la IL-6 mostró resultados opuestos) pero con una baja sensibilidad (CRP: 20%, IL-6: 28% para DFS) [16]. Hua et al. realizó un estudio con 306 pacientes en estadio II-III y descubrió que la IL-6 era el marcador pronóstico más prometedor en contraste con la PCR [17]. No obstante, todavía faltan informes que exploren simultáneamente el valor pronóstico de los niveles postoperatorios de PCR, PCT e IL-6 en el CCR.

Con base en estos antecedentes, nuestro objetivo fue examinar simultáneamente la utilidad de los niveles postoperatorios de PCR, PCT e IL-6 para determinar el pronóstico del CCR en estadio I-III.

Los pacientes que se sometieron a una resección radical de adenocarcinoma colorrectal desde diciembre de 2012 hasta octubre de 2020 en el Hospital Hainan del Hospital General PLA se inscribieron retrospectivamente. No se incluyeron pacientes que cumplieron con alguno de los siguientes criterios: (1) terapias neoadyuvantes aceptadas; (2) carecían de cualquiera de los resultados de los niveles de PCR, PCT e IL-6 dentro de los 7 días (d) (mediana 1 día; rango: 1-7 días) después de la cirugía o análisis de sangre de rutina en los siguientes 7 días y 2 semanas ( w) a 3 meses (m); (3) carecían de cualquier información TNM patológica o estadio IV de acuerdo con la séptima edición del manual de estadificación del cáncer del American Joint Committee on Cancer (AJCC); y (4) perdido durante el seguimiento. Otros parámetros clinicopatológicos se registraron como se describió anteriormente [18, 19]. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con los principios establecidos en la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité de ética del Hospital Hainan del Hospital General PLA y se eliminó el requisito de consentimiento informado por escrito debido a su naturaleza retrospectiva.

Las pruebas de laboratorio de rutina y el método para medir las fracciones de células sanguíneas se realizaron como se describió anteriormente [19, 20]. La PCR (referencia: 0-0,5 mg/dl) se midió mediante inmunoensayo de inhibición turbidimétrica con el kit CRPL3 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania) según el manual del fabricante con el sistema de análisis automático (Cobas e 501, Roche, Suiza ). Además, PCT (referencia: <0,05 ng/ml) e IL-6 (referencia: 0–7 pg/ml) se midieron mediante quimioluminiscencia con el kit Elecsys BRAHMS PCT y el kit Elecsys IL-6 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania) según el manual del fabricante con el sistema de análisis automático (Cobas e 601 y Cobas e 801, Roche, Suiza, respectivamente). El NLR y LMR se calcularon como se describe anteriormente [21].

El seguimiento se inició inmediatamente después de la resección según el procedimiento descrito anteriormente [19]. La SLE y la SG se establecieron como criterios de valoración para el estudio actual, y la SLE se estimó desde el momento de la operación hasta el momento de cualquier recurrencia o metástasis o muerte por cualquier causa; además, se estimó la SG desde el momento de la operación hasta el momento de la muerte por cualquier causa. El último punto de seguimiento finalizó en diciembre de 2021.

La importancia de CRP, PCT e IL-6 en la predicción de la supervivencia se determinó utilizando la curva característica operativa del receptor (ROC), y luego se dividió a los pacientes en subgrupos bajo o alto según los puntos discriminadores óptimos cuando era estadísticamente significativo. Las diferencias en los parámetros clinicopatológicos recopilados entre estos subgrupos se analizaron mediante la prueba de χ2 o la prueba t de Student. Las correlaciones de los niveles de los marcadores con los ALC se estimaron utilizando los coeficientes de correlación de Pearson o Spearman (cuando alguno de los parámetros no cumplía con la distribución gaussiana). Además, las diferencias en DFS y OS entre estos subgrupos se calcularon mediante el análisis de Kaplan-Meier. Los factores de riesgo para DFS y OS se determinaron utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox (con el método iterativo de LR hacia adelante). Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.) y GraphPad Prism 5 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, EE. UU.). Se consideró que P < 0,05 bilateral era estadísticamente significativo.

Un total de 122 pacientes se inscribieron en el estudio. Hubo 44 pacientes mujeres y 78 hombres, con una mediana de edad de 64 años (y) (rango: 26-86 años) y una mediana de seguimiento de 44 m (1-108 m). Al final del seguimiento se observaron 52 eventos con 39 muertes (1 paciente estadio I, 12 pacientes estadio II y 26 pacientes estadio III). Como se muestra en la figura 1, a diferencia de la PCR y la PCT, solo se encontró que el nivel de IL-6 era significativo para predecir la SSE (área bajo la curva [AUC] = 0,62, IC del 95 %: 0,52–0,73, P = 0,02), pero no la SG (AUC = 0,60, IC del 95 %: 0,49–0,71, P = 0,07). El punto de discriminación óptimo para la IL-6 en la predicción de la SSE fue de 70,27 pg/ml, y el 66,39 % (81/122) de los pacientes se asignaron al grupo de IL-6 baja (< 70,27 pg/ml) y el 33,61 % (41/122) 122) de los pacientes fueron asignados al grupo de IL-6 alta (≥ 70,27 pg/ml). Además, no se encontraron diferencias en los parámetros clínico-patológicos recogidos entre los subgrupos de IL-6 baja o alta (tabla 1).

Resultados ROC de CRP, PCT e IL-6 en la predicción de DFS (A) y OS (B)

Al usar el análisis de correlación de Spearman (Fig. 2), no se observaron correlaciones significativas para el nivel de IL-6 con los ALC tanto en el preoperatorio (R=-0,13, P = 0,15) como en el postoperatorio a las 2 s-3 m (R= -0,06, P = 0,49); sin embargo, se encontró una correlación significativa para el nivel de IL-6 con los ALC después de la operación (1 semana) (R = -0,21, P = 0,02). Además, se observaron correlaciones positivas significativas entre los niveles de IL-6 y PCR (R = 0,52, P < 0,01) y PCT (R = 0,47, P < 0,01).

Correlación del nivel de IL-6 posoperatorio con el recuento absoluto de linfocitos preoperatorio (A), posoperatorio (1 semana) (B), (2 semana-3 semana) (C)

De acuerdo con el análisis de Kaplan-Meier (Fig. 3), los pacientes en el grupo de nivel bajo de IL-6 tuvieron una SSE significativamente superior (rango logarítmico = 6,10, P = 0,01) en comparación con el grupo de nivel alto; sin embargo, no se encontró tal diferencia en OS (rango logarítmico = 2,28, P = 0,13).

Diferencias de supervivencia para DFS (A) y OS (B) entre los subgrupos de IL-6 de bajo o alto nivel

Mediante el uso de pruebas univariadas, se demostró que los parámetros que incluyen el tipo de operación, el estadio N y el estadio TNM son factores de riesgo tanto para la SLE como para la SG, mientras que el género, el historial de consumo de alcohol y el nivel de IL-6 se encontraron como factores de riesgo adicionales para la SLE ( Tabla 2). Además, cuando estos factores se ingresaron en las pruebas multivariadas, se encontró que el nivel de IL-6 era un factor de riesgo independiente para la SLE (HR = 2,24, IC del 95 %: 1,19–4,21, P = 0,01), pero no para la SG (Tabla 3). ).

En este estudio, demostramos que solo el nivel posoperatorio de IL-6 fue un marcador pronóstico útil en CCR en contraste con CRP y PCT. Los pacientes con un nivel relativamente bajo de IL-6 tuvieron una supervivencia significativamente superior a aquellos con un nivel alto, y la IL-6 fue un factor de riesgo independiente para la DFS. Hasta donde sabemos, este es el primer informe que compara simultáneamente el valor pronóstico de CRP, PCT e IL-6 en CRC.

Previamente, los valores pronósticos de PCR, PCT e IL-6 se han explorado individualmente en el CCR en entornos preoperatorios; sin embargo, solo se han realizado unos pocos estudios en contextos posoperatorios [22,23,24,25,26,27]. Por ejemplo, Mc Sorley et al. realizó un estudio con 377 pacientes en estadio 0-III y encontró que la PCR posoperatoria > 150 mg/L a los 4 días se asoció de forma independiente con una DFS deficiente [22]; además, otros estudios también han indicado que la PCR posoperatoria podría ser útil para predecir la SLE [23,24,25] o la SG [26]. Además, Bae et al. realizó un estudio con 248 pacientes en estadio I-IV y encontró que la PCT posoperatoria era un factor de riesgo para la SG; sin embargo, no fue un factor independiente [27]. En particular, ningún informe hasta la fecha ha explorado el papel de la IL-6 posoperatoria sola. Curiosamente, dos informes han explorado simultáneamente estos marcadores (PCR e IL-6), como se mencionó anteriormente [16, 17], pero con varias limitaciones. Un estudio incluyó pacientes en estadio IV [16], que exhibieron diferentes tasas de supervivencia que otros [28], y el otro estudio incluyó pacientes que recibieron tratamientos adicionales (como radiación y quimioterapia) excepto cirugía [17]. En nuestro estudio, incluimos pacientes en estadio I-III que se sometieron a cirugía sola y, al mismo tiempo, comparamos el valor pronóstico de PCR, PCT e IL-6. Los resultados indicaron que la IL-6 fue significativa en la predicción de la SLE, lo cual fue parcialmente consistente con estos informes [16, 17]. Además, no identificamos ninguna diferencia significativa en los parámetros clínico-patológicos recopilados, incluido el sexo, el historial de tabaquismo y el IMC, entre los subgrupos de IL-6 de nivel bajo o alto, lo que también fue parcialmente consistente con los resultados de un estudio anterior [17]. ].

Llama la atención que la eficacia pronóstica de la PCR y la PCT en el CCR fue inferior a la de la IL-6 en el escenario postoperatorio de nuestro estudio. De hecho, aunque estudios previos han indicado que la PCR y la PCT se correlacionaron con el resultado preoperatorio [4, 29,30,31] o posoperatorio [23,24,25,26,27] en CCR, también ha habido estudios que sugieren que estos factores serían más útiles para predecir complicaciones infecciosas [12, 32,33,34] y pueden no estar asociados con la recurrencia de la enfermedad [33] o el resultado [7, 34,35,36,37]. Además, un estudio indicó que la IL-6 era el único factor de riesgo independiente para la supervivencia en contraste con la PCR [7]. Además, aunque se observó que la PCR y la IL-6 aumentaron dentro de las 4 y 24 h, respectivamente, después de la operación [38], la PCR se normalizó dentro de los 10 días, pero la IL-6 no, lo que fue particularmente evidente en pacientes con niveles significativamente altos. niveles preoperatorios [39]. Estos estudios pueden respaldar la idea de que la IL-6 sería más sólida para predecir la supervivencia en el CCR hasta cierto punto.

En general, se encontró que los niveles circulantes de IL-6 se correlacionan con las respuestas inflamatorias sistémicas en pacientes con CCR sometidos a cirugía [40], y tiene funciones amplias en el desarrollo del CCR, como promover el crecimiento tumoral [41], la diseminación [42] y la angiogénesis. [43], así como en la regulación de la resistencia al tratamiento [44, 45]. En los últimos años, se descubrió que la diseminación del cáncer se producía al comienzo de la enfermedad en el CCR [46]. Estas células desprendidas, que también se conocen como células tumorales circulantes (CTC), desempeñan un papel fundamental en la recurrencia de la enfermedad y el fracaso del tratamiento [47, 48]. Curiosamente, la inflamación sistémica puede contribuir a la colonización metastásica de las CTC [49]. Con base en estos hechos, es plausible que los pacientes con un aumento de IL-6 después de la cirugía tengan un alto riesgo de metástasis de cáncer, y estos pacientes pueden exhibir malos resultados. Además, las células madre cancerosas (CSC) se identificaron como las "verdaderas semillas malas" en CRC [50] y se considera que son la fuente del inicio del cáncer, la recurrencia y la resistencia al tratamiento [51]. En particular, algunos estudios han indicado que una proporción de las CTC son en realidad CSC [52, 53], y se descubrió que la IL-6 participa en la expansión [54, 55], la promoción [56] y el soporte [57] de estas células. . Por lo tanto, especulamos que los niveles altos de IL-6 pueden contribuir a la evolución de estas CSC y también pueden resultar en una supervivencia deficiente del paciente. Además, se observó que los recuentos de linfocitos, así como los recuentos de subconjuntos de células T, disminuyen significativamente en pacientes con CCR después de la cirugía [38]; además, algunos subconjuntos, como los linfocitos T citotóxicos CD8+, son importantes para reconocer las CSC [58] y están estrechamente relacionados con el pronóstico [59]. Curiosamente, también se informó que las condiciones inflamatorias no solo resultaron en una disminución de la proporción de linfocitos circulantes (aunque no se informó en el CCR) [60, 61] sino que también afectaron la función anticancerígena inducida por estas citoquinas [62]. En nuestro estudio, se observó que el nivel de IL-6 se correlacionó negativamente con los ALC, y aunque tal correlación parece temporal, también apoyaría parcialmente su papel en la supervivencia. Además, numerosos estudios han validado el valor pronóstico de los marcadores preoperatorios relacionados con la inflamación, como NLR y LMR en el CCR, y en general se ha sugerido que un NLR alto o un LMR bajo se correlacionan con una supervivencia deficiente en los pacientes [63,64,65 ,66]. Curiosamente, un número cada vez mayor de informes también ha explorado el valor pronóstico de estos marcadores en el posoperatorio. Por ejemplo, en un estudio con 176 casos en estadio II, Hayama et al. encontró que el NLR alto postoperatorio (7 días después de la cirugía) es un indicador independiente significativo para una supervivencia libre de recaída (SSR) más corta [10]; además, en un estudio con 568 casos en estadio III, Yasui et al. encontró que NLR y LMR postoperatorios fueron más precisos para predecir RFS o OS en contraste con los factores preoperatorios [9]. En nuestro estudio, no se observó ningún valor pronóstico para NLR o LMR (tanto antes como después de la operación), lo que posiblemente se deba al pequeño tamaño de la muestra, como en estudios previos [67,68,69]. Además, tampoco demostramos ninguna correlación del nivel posoperatorio de IL-6 con el NLR o LMR (datos no mostrados); por lo tanto, su papel en el pronóstico no puede explicarse por estos marcadores. Recomendamos que se realice un estudio de muestra más grande para validar estos hallazgos en el futuro.

Nuestro estudio tiene algunas implicaciones clínicas. Primero, cuando se considera que el intestino es la fuente de la respuesta de la IL-6 al trauma quirúrgico en la cirugía colorrectal [70], es importante seleccionar los abordajes quirúrgicos apropiados para estos pacientes. Por ejemplo, se prefiere la resección laparoscópica en pacientes con lesiones del lado derecho debido a sus ventajas para reducir el traumatismo y la respuesta inflamatoria sistémica [71]. En segundo lugar, para los pacientes con un nivel postoperatorio obviamente alto de IL-6, es importante adaptar las estrategias de tratamiento debido al papel notorio de la IL-6 en la resistencia al tratamiento [46, 47] y otras funciones [41,42,43]. En tercer lugar, el adenoma colorrectal se consideró un factor de riesgo de CCR [72] y se detectó en el 7,4-52,5 % de los pacientes sometidos a colonoscopia [73]; además, también se encontró que hasta el 39,4% de los pacientes con CCR pueden desarrollar adenomas en la vigilancia postoperatoria [74, 75]. Curiosamente, se observó que la IL-6 estaba significativamente elevada en pacientes con adenoma colorrectal [76], y una disminución de la IL-6 se asoció negativamente con la recurrencia del adenoma avanzado y de alto riesgo en un estudio anterior [77]. En base a estos hechos, es importante en el entorno clínico evaluar los adenomas colorrectales en pacientes con CCR con un alto nivel posoperatorio de IL-6. También hubo algunas otras limitaciones en nuestro estudio. Primero, este estudio incluyó una muestra limitada y se realizó retrospectivamente, y muchos otros factores pueden sesgar los resultados. En segundo lugar, aunque se observó una larga duración de niveles altos de IL-6 posoperatorios en pacientes con CCR después de la cirugía, el nivel de IL-6 se normalizó aproximadamente a los 43 días en la mayoría de los casos [39]. Por lo tanto, sería más válido analizar exhaustivamente el valor de estos diferentes puntos temporales en el entorno clínico.

En general, nuestros resultados sugirieron que, a diferencia de la CRP y la PCT, en entornos posoperatorios, solo se encontró que la IL-6 era un factor pronóstico significativo y que los pacientes con un nivel más bajo de IL-6 podrían tener una buena DFS. Sin embargo, aún se necesitan más estudios con muestras grandes para validar nuestros hallazgos en el futuro.

Los conjuntos de datos generados o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

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Ninguno.

Este trabajo fue apoyado por la Fundación Provincial de Ciencias Naturales de China de Hainan (823MS164) y la Oficina de Ciencia y Tecnología de Huzhou (2020GY13).

Shouhan Feng, Zeshi Li y Mei Liu contribuyen por igual.

Departamento de Oncología, Hospital de Medicina Tradicional China de Huzhou, afiliado a la Universidad Médica China de Zhejiang, ciudad de Huzhou, provincia de Zhejiang, 313000, República Popular China

Shouhan Feng

Departamento de Medicina de Cuidados Críticos, Hospital Hainan del Hospital General PLA, ciudad de Sanya de la provincia de Hainan, 572000, República Popular China

zeshi li

Departamento de Quimioterapia Tumoral, Hospital Popular de Haikou, ciudad de Haikou, provincia de Hainan, 570208, República Popular China

mei liu

Departamento de Oncología, Hospital Hainan del Hospital General PLA, No. 80 de Jianglin Road, distrito de Haitang, ciudad de Sanya, provincia de Hainan, 572000, República Popular China

Qianwen Ye, Tianhui Xue y Bing Yan

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BY fue el responsable de la concepción de la obra. QY, TX y BY obtuvieron los datos. SF y BY analizaron los datos. SF, ZL, ML y BY escribieron el manuscrito. ZL, ML y BY revisaron críticamente el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Bing Yan.

El estudio se llevó a cabo de acuerdo con los principios establecidos en la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité de ética del Hospital Hainan del Hospital General PLA y se eliminó el requisito de consentimiento informado por escrito debido a su naturaleza retrospectiva.

No aplica.

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.

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Reimpresiones y permisos

Feng, S., Li, Z., Liu, M. et al. Los niveles posoperatorios de interleucina-6 en suero se correlacionan con la supervivencia en el cáncer colorrectal en estadio I-III. BMC Gastroenterol 23, 156 (2023). https://doi.org/10.1186/s12876-023-02800-9

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Recibido: 07 marzo 2023

Aceptado: 04 mayo 2023

Publicado: 16 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-023-02800-9

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