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INMUNOTERAPIA

Leucemia (2023)Citar este artículo

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En el trasplante haploidéntico de HLA, las células T reguladoras (Tregs) coinfundidas con células T convencionales (Tcons), protegen contra la enfermedad de injerto contra huésped (GvHD) mientras mantienen el efecto de injerto contra leucemia (GvL) [1,2,3] . La prevención de GvHD podría deberse a la regulación a la baja dependiente de CTLA-4 de CD80/CD86 en las células dendríticas (DC) [4], mientras que el efecto GvL podría estar relacionado con la capacidad de las Treg para reducir la expansión de las células T, pero no su activación [ 5]. Aquí, describimos la localización selectiva de las Tregs CD161+ en la médula ósea de pacientes trasplantados. Esta población, ya descrita como capaz de producir citocinas proinflamatorias [6], puede ser fundamental para desarrollar un microambiente capaz de mantener un efecto GvL. Se reclutaron 20 pacientes (métodos complementarios) y recibieron un haplo-HSCT con 2 × 106/kg Tregs, 1 × 106/kg Tcons y una megadosis de células CD34+ [1,2,3]. Se recolectaron muestras de sangre periférica (PB) y médula ósea (BM) a los 1, 3, 6 y 12 meses después del trasplante.

Las BM- y PB-DC se analizaron en BD FACS Lyric System (BD Biosciences, La Jolla, CA), utilizando los anticuerpos enumerados en la Tabla complementaria 1. Las DC se clasificaron utilizando anti-CD123 (para DC plasmocitoides, pDC) y anti- Abs CD11c (para DC mieloides, mDC) (Tabla complementaria 1) y analizados, mediante RT-PCR en tiempo real, para la expresión de indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO-1), interleucina (IL)-6, IL -10, Ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y Factor de crecimiento transformante Beta 1 (TGFB1) (Tabla complementaria 2). Las CD BM- y PB-CD11c+ se recogieron de pacientes y se cultivaron conjuntamente con células CD3+ autólogas. Para generar CD161+ Tregs, las células se purificaron a partir de PB de donantes sanos (HD), se cultivaron con IL-2, IL-6 y TGF-β y se usaron para ensayos funcionales (consulte Métodos complementarios).

Se realizaron la prueba t de Student y el análisis ANOVA, seguidos de la prueba de comparación múltiple de Tukey y Sidak. Todas las pruebas estadísticas se evaluaron a un nivel α de 0,05, utilizando Stata, versión 13 (StataCorp, College Station, TX, EE. UU.; RRID:SCR_012763) y el software GraphPad Prism, versión 9 (RRID: SCR_002798, San Diego, CA, EE. UU.) .

El resultado clínico de los pacientes inscritos (GvHD; Tasa de recaída; TRM) coincidió con los datos publicados [3]. Todos los pacientes inscritos tienen quimerismo de donante completo. El análisis de citometría de flujo reveló que el porcentaje de mDC fue significativamente mayor en las muestras de BM (rango: 0,16-2,03%) que en las de PB (rango 0-0,18%) en el primer mes después del trasplante (Fig. 1A). Las mDC derivadas de BM expresaron niveles más altos del receptor coestimulador CD86 (rango de MFI PB: 411–548; BM: 603–859) 12 meses después del trasplante (Fig. 1B). No surgieron diferencias en los pDC. La RT-PCR mostró que, en PB-mDC, la expresión de IL-6 y TGF-β disminuyó gradualmente después del trasplante, mientras que permaneció casi sin cambios en BM-mDC (Fig. 1C, D). Debido a esto, después de doce meses desde el trasplante, la secreción de IL-6 en PB-mDC fue significativamente menor que en BM-mDC (Fig. 1C). Por otro lado, la expresión del regulador del punto de control inmunitario PD-L1 permaneció extremadamente alta en las PB-mDC, en comparación con las BM-mDC (Fig. 1E). Esto indica la presencia de una firma inmunosupresora en PB-mDC. La expresión de las moléculas coestimuladoras y puntos de control inmunitarios fue similar a la de Carenza et al. [7].

A El porcentaje de mDC fue mayor en BM que en PB, en el primer mes después del trasplante (*Prueba t de Student: p < 0,05). B Las CDm derivadas de BM expresaron niveles más altos del receptor coestimulador CD86 (mostrado como valores de MFI), en comparación con las CDm derivadas de PB (**Prueba t de Student: p < 0,01). C, D La RT-PCR en tiempo real mostró la disminución gradual de la expresión de IL-6 y TGF-β, después del trasplante, en PB-mDC, mientras que sus niveles en BM-mDC se mantienen estables. (*Prueba t de Student: p < 0,05). E La RT-PCR en tiempo real mostró niveles significativamente más altos de PD-L1 en PB-mDC en comparación con BM-mDC (*Prueba t de Student: p < 0,05; ***Prueba t de Student: p < 0,001). Todos los datos (A–E) se representan como media ± SD. F Los porcentajes de células T CD3+, CD4+ y CD8+ fueron comparables (prueba t de Student: p > 0,05) entre BM y PB y entre las fases de seguimiento temprana y tardía (ANOVA: p > 0,05). Los datos se representan como media. G Panel izquierdo. Los linfocitos T CD8+ derivados de BM mostraron una mayor expresión del receptor coestimulador CD28 que los linfocitos T CD8+ derivados de PB (30,3 % ± 18,8 frente a 9,2 % ± 4,9; *prueba t de Student: p < 0,05). Los datos se representan como media ± SD. Panel derecho. La expresión del inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 fue significativamente mayor en CD4+ derivados de PB (69 % ± 29 frente a 24 % ± 11; *Prueba t de Student: p < 0,05) y CD8+ (65 % ± 25 frente a 4 % ± 3; *Prueba t de Student: p < 0,05) células T que en linfocitos T derivados de MO. Los datos se representan como media ± SD. Los cocultivos de H CD3+/CFSE+-mDC mostraron una tasa de proliferación de células T que fue significativamente mayor cuando las células T se cultivaron en presencia de BM-mDC (25 % ± 7,2 frente a 6,7 % ± 8,7; *Prueba t de Student: p < 0,05 ). Los datos se representan como media ± SD de 3 experimentos independientes.

El análisis del compartimento de células T mostró que, aunque los porcentajes de células CD3+, CD4+ y CD8+ en BM y PB eran comparables (Fig. 1F), las células T CD8+ derivadas de BM, al tercer mes, mostraron una mayor expresión de la co -receptor estimulante CD28, en comparación con células T CD8+ derivadas de PB (30,3 ± 18,8 frente a 9,2 ± 4,9; prueba t de Student: p < 0,05) (Fig. 1G Panel izquierdo). Además, la expresión del inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 fue significativamente mayor, en el tercer mes, tanto en CD4+ derivados de PB (69 % ± 29 frente a 24 % ± 11) como en CD8+ (65 % ± 25 frente a 4 % ± 3 Prueba t de Student: p < 0,05) células T que en linfocitos T derivados de BM (Fig. 1G Panel derecho). Las células T de BM y PB expresan niveles muy bajos del marcador de agotamiento de células T TIM3 (CD8+: 1,93 % ± 1,46 en PB frente a 1,87 % ± 1,45 en BM; CD4+: 1,10 % ± 1,22 en PB frente a 5,43 % ± 5,35 en BM), sin diferencias significativas entre los dos compartimentos (prueba t de Student: p > 0,05). El rescate de las células CD8+ mediante la orientación de PD-1 depende de CD28 y el receptor coestimulador de células T es un objetivo principal para la inhibición de PD-1 [8].

Para investigar el papel de las mDC en la activación/inhibición de las células T en el microambiente de BM o PB de pacientes trasplantados, realizamos cultivos mixtos de linfocitos en los que se cultivaron células T CD3+ (obtenidas de pacientes al tercer mes después del trasplante) junto con CDm autólogas derivadas de BM o PB. Estos estudios in vitro demostraron que la proliferación de células T fue significativamente mayor (25 % ± 7,2 frente a 6,7 % ± 8,7; prueba t de Student: p < 0,05) cuando las células T se cultivaron en presencia de mDC derivadas de BM (Fig. 1H) .

Estos datos muestran que el trasplante haploidéntico, asociado a inmunoterapia Tregs/Tcons, promueve la reconstitución de DCs con fenotipo activador en la MO y actividad tolerogénica en la PB. Además, analizamos datos de citometría de flujo de muestras de BM y PB, utilizando el algoritmo T-Rex (Expansión de seguimiento de respondedores). Este análisis de aprendizaje automático no supervisado nos llevó a identificar un grupo específico de células Treg, caracterizado por positividad para CCR4, CD161 y HLA-DR, en la MO de pacientes trasplantados (Fig. 2A-C), a partir de los primeros meses después del trasplante. . Esta población [6] tiene características fenotípicas similares a otras subpoblaciones de células Treg, pero puede ser inducida a expresar el perfil fenotípico de las células Th17 en presencia de citocinas inflamatorias. En particular, estas células Treg se encontraron enriquecidas en las articulaciones inflamadas de pacientes con artritis inflamatoria, en comparación con la sangre periférica. Sin embargo, los análisis in vitro sugieren que la producción de IL-17 por parte de esta subpoblación de células Treg con "potencial de IL-17" no se acompaña necesariamente de la adquisición de una función proinflamatoria [9]. Curiosamente, el porcentaje de CD161 + Tregs no fue diferente entre los pacientes con leucemia mieloide aguda y leucemia linfoblástica aguda (Figura complementaria 1C). Dado que la RT-PCR en tiempo real mostró una expresión constante de IL-6 y TGF-β en BM-mDC, y ya se ha demostrado que ambas citocinas pueden inducir el fenotipo Th17 en células T vírgenes [10], planteamos la hipótesis de que también podrían desempeñar un papel en el desarrollo de esta subpoblación Treg. Para confirmar estas hipótesis, estimulamos, in vitro, Tregs activados, purificados a partir de PB de HDs, con IL-6, TGF-β o ambos y encontramos que las células estimuladas con la combinación de las dos citoquinas mostraban, después de diez días de cultivo , una expresión significativamente mayor de CD161 (ANOVA unidireccional, prueba Tukey HSD: p < 0,01), si se compara con células no tratadas o tratadas con IL-6 o TGF-β solo (Fig. 2D).

Un panel superior. Gráfico UMAP con análisis T-REX de Tregs de sangre periférica y médula ósea basado en un umbral estadístico de ≥ 95 % de cambio en los fenotipos celulares. Los colores rosa y rojo denotan regiones de cambios fenotípicos identificados por T-REX con una mayor representación en muestras de médula ósea. Las áreas azules están enriquecidas en sangre periférica. (Colores claros: 85–95% de cambio, colores oscuros: ≥95% de cambio). Panel inferior. Agrupación de DBSCAN para las áreas de ≥95 % de cambio. B Mapa de calor que muestra el enriquecimiento MEM de marcadores Treg en grupos DBSCAN. C Porcentaje de Tregs con alta expresión de CCR4, CCR6, CD161, CD39, HLA-DR en muestras de médula ósea y sangre periférica. Cada paciente está representado por una línea. *p < 0,05 (prueba de Wilcoxon pareada de dos colas). D Tregs derivadas de PB (CD4+CD25highCD127-/low), tratadas tanto con IL-6 como con TGF-β, mostraron, después de 10 días de cultivo, una expresión significativamente mayor de CD161 (ANOVA unidireccional, prueba Tukey HSD: * p < 0,05, **p < 0,01), si se compara con células no tratadas o tratadas con IL-6 o TGF-β solo. Sin tratar = células activadas únicamente con T Cell TransAct™ e IL-2. Los datos se representan como media ± SD de 3 experimentos independientes. E Los gráficos muestran la actividad funcional de CD161+ Tregs. Panel izquierdo. Actividad de supresión de Tregs CD161+ y Tregs expandidas, denominadas Tregs, sobre la proliferación de Tcons estimuladas por Trans Act en una reacción de linfocitos mixtos realizada durante 4 días. Los datos se presentan como media ± SD de 3 experimentos independientes (ANOVA de dos vías, prueba de comparación múltiple de Sidak; ****p < 0,0001; ***p = 0,0009). Panel derecho. Eliminación de la línea celular K562 por Tcons, relación Efector:Diana 1:20. Donde se indique, las Tcons se co-cultivaron con CD161+ Tregs y Expanded Tregs, denominadas Tregs, en diferentes proporciones Tregs:Tcons, 1:2 y 1:5 respectivamente (media ± SD de 3 experimentos; ANOVA unidireccional, comparación múltiple de Tukey prueba: Tcons solo vs + CD161+ Tregs ratio 1:2 **p = 0,001 vs + Tregs ratio 1:2 ****p < 0,0001 vs + CD161+ Tregs ratio 1:5 *p = 0,021 vs + Tregs ratio 1:5 ****p < 0,0001; + relación CD161+ frente a Tregs 1:2 *p = 0,011; + relación CD161+ frente a Tregs 1:5 *p = 0,015). F Análisis de citometría de flujo de la expresión de RORγt, FOXP3, HLA-DR, CCR4 y CCR6 en CD161+ Tregs, definidos como CD45+CD3+CD4+CD25highCD127-/lowCD161+ y Expanded Tregs, referidos como Tregs y definidos como CD45+CD3+ CD4+CD25highCD127-/low (media ± DE de 3 experimentos; ANOVA de dos vías, prueba de comparación múltiple de Sidak, **p = 0,005; ****p < 0,0001).

Además, para investigar mejor las células Treg CD161+ generadas in vitro, realizamos ensayos de supresión y citotoxicidad usando como control una población de células Treg expandidas derivadas de los mismos donantes (n = 3 casos) [11, 12]. Para el ensayo de supresión, se cultivaron Tcons con Tregs CD161+ autólogas o Tregs expandidas en proporciones de Treg/Tcons de 1:2 y 1:5. Después de cuatro días de cultivo, mostramos una actividad supresora significativamente menor mediada por Tregs CD161+ versus Tregs expandidas en proporciones Treg/Tcons 1:2 y 1:5, respectivamente (28,7 % ± 2,1; 17,3 % ± 3,8; 44,2 % ± 7,2, 26,7 % ± 1,1, ANOVA unidireccional: ****p < 0,0001, ***p = 0,0009, Fig. 2E Panel izquierdo). Por el contrario, el ensayo de citotoxicidad se realizó 24 horas después del cocultivo de Tcons con células Treg CD161+ autólogas o células Treg expandidas (proporción Tregs/Tcons 1:2 y 1:5) en presencia de la línea celular tumoral K562 (Métodos complementarios) demostraron que las células Treg CD161+ permiten una destrucción tumoral mediada por Tcons significativamente mayor en comparación con las células Treg expandidas en proporciones Treg/Tcons de 1:2 y 1:5, respectivamente (38,9 % ± 7,0 frente a 22,2 % ± 5,5; 46,7 % ± 4,3 frente a 30,9% ± 2,3, ANOVA unidireccional: *p = 0,0108, *p = 0,015, Fig. 2E Panel derecho). En general, encontramos que las células Treg CD161+ suprimen la proliferación de Tcons en menor medida en comparación con las células Treg expandidas y favorecen una capacidad de destrucción mediada por Tcon "permisiva". Estos datos sugieren el papel de CD161+ Tregs en la mediación del sesgo hacia la dirección GvL.

Además, un análisis en profundidad del fenotipo Treg CD161+ mostró una mayor expresión de CCR4, CCR6 y HLA-DR, en comparación con las Treg expandidas. CD161+ Tregs también mostró una mayor expresión de RORγt, que es el factor de transcripción para el linaje Th17 [13]. Por el contrario, la expresión de FOXP3 no difirió entre las dos poblaciones celulares, lo que corrobora la evidencia de que ambas son Treg (Fig. 2F).

Se necesitan más estudios para aclarar si las Treg CD161+ tienen solo un papel permisivo hacia GvL o si tienen un papel activo, llevando a cabo una acción proinflamatoria en el microambiente de la médula ósea. Sin embargo, nuestros resultados sugieren que las Treg CD161+ se originan a partir de la interacción de las Treg con mDC derivadas de BM [14], que producen IL-6 y TGF-β.

Estos hallazgos concuerdan con lo observado por Ruggeri et al. [15] que plantean la hipótesis de que la capacidad de las Treg donantes para obstaculizar la EICH, mientras mantienen la reactividad de la GvL, se debe al fenotipo CD45RO+CXCR4- prevalente, que les impediría localizar y realizar su actividad supresora en la médula ósea. Así, el mecanismo propuesto por Ruggeri et al. podría ser prevalente en las primeras semanas postrasplante, mientras que, en los meses siguientes, el mantenimiento de una reactividad efectiva de GvL podría deberse al desarrollo, en la médula ósea, de la población Treg CD161+.

Una comprensión más profunda de las interacciones entre Tregs y DCs podría ser la base para futuras estrategias terapéuticas que puedan promover selectivamente GvL en la MO e inducir un microambiente inmunosupresor en los tejidos periféricos, contrarrestando así la aparición de GvHD.

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Este trabajo fue apoyado por la Asociación Italiana contra la Leucemia-Linfoma y Mieloma (AIL), Sección L'Aquila, Italia. Esta investigación fue financiada por el Ministerio de Salud italiano (Investigación finalizada, RF-2016-02364383 para MDI).

Estos autores contribuyeron igualmente: Francesco Guardalupi, Carlo Sorrentino.

Departamento de Medicina y Ciencias del Envejecimiento, Universidad de Chieti-Pescara, Chieti, Italia

Francesco Guardalupi, Carlo Sorrentino, Giulia Corradi, Francesca Ulbar, Bianca Fabi y Mauro Di Ianni

Departamento de Oncología Hematología, Hospital de Pescara, Pescara, Italia

Raffaella Giancola, Stefano Baldoni, Francesco Restuccia, Stella Santarone, Patrizia Accorsi & Mauro Di Ianni

System Cancer Immunology, Comprehensive Cancer Centre, King's College London, Londres, Reino Unido

Rosa Andres Ejarque, Jessica Timms & Shahram Kordasti

Departamento de Medicina y Cirugía, Universidad de Perugia, Perugia, Italia

Paolo Sportoletti, Filomena De Falco, Emanuela Rosati, Alessandra Carotti, Franca Falzetti, Andrea Velardi, Massimo Fabrizio Martelli, Antonio Pierini & Loredana Ruggeri

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Todos los autores revisaron y aprobaron la versión final del artículo. FG, CS, GC, RG, SB, FU, BF, FDF, RAE, JT realizaron investigación experimental in vitro, interpretaron datos y realizaron análisis estadísticos y cifras; SK supervisó datos experimentales; SS, FR, AC, FF, AP, LR, AV y MFM realizaron el ensayo clínico y proporcionaron datos clínicos; PA, PS y ER proporcionaron sugerencias críticas; MDI diseñó la investigación, concibió el proyecto y supervisó el trabajo; FG, CS, GC y MDI escribieron el documento.

Correspondencia a Mauro Di Ianni.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Guardalupi, F., Sorrentino, C., Corradi, G. et al. Un entorno proinflamatorio en la médula ósea de pacientes trasplantados de Treg coincide con el efecto injerto contra leucemia. Leucemia (2023). https://doi.org/10.1038/s41375-023-01932-x

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Recibido: 21 enero 2023

Revisado: 03 de mayo de 2023

Aceptado: 30 de mayo de 2023

Publicado: 07 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41375-023-01932-x

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