El seralutinib inhalado reduce la resistencia vascular pulmonar en adultos con HAP durante 24 semanas

FrantzRP, et al. Simposio Científico. B13. Últimas noticias: resultados de ensayos clínicos en medicina pulmonar. Presentado en: Conferencia Internacional de la Sociedad Torácica Americana; 19-24 de mayo de 2023; Washington DC

FrantzRP, et al. Simposio Científico. B13. Últimas noticias: resultados de ensayos clínicos en medicina pulmonar. Presentado en: Conferencia Internacional de la Sociedad Torácica Americana; 19-24 de mayo de 2023; Washington DC

WASHINGTON — En adultos con hipertensión arterial pulmonar, seralutinib redujo la resistencia vascular pulmonar durante 24 semanas, según una presentación en la Conferencia Internacional de la Sociedad Torácica Estadounidense.

"Seralutinib, un factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor estimulante de colonias 1R e inhibidor de la tirosina quinasa c-KIT administrado por un inhalador de polvo seco para administración pulmonar profunda, demostró actividad clínica y seguridad en el ensayo de fase 2 TORREY".Robert P. Frantz, MD,cardiólogo e internista de Mayo Clinic, dijo durante la presentación.

En un estudio de fase 2 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (TORREY), Frantz y sus colegas analizaron a 86 adultos (mediana de edad, 48,8 años; 90,7 % mujeres; 86 % blancos) con hipertensión arterial pulmonar para ver si inhalaban seralutinib ( Gossamer Bio) fue seguro y eficaz durante 24 semanas.

En comparación con sus mediciones iniciales, los investigadores buscaron evaluar el cambio de los pacientes en la resistencia vascular pulmonar (PVR) y el cambio en la distancia de caminata de 6 minutos (6MWD) durante el período de estudio. También analizaron el NT-proBNP, la estructura y la función del RH mediante ecocardiografía como criterios de valoración exploratorios, así como la distensibilidad arterial pulmonar (PAC) y los parámetros hemodinámicos cardiopulmonares en los análisis del catéter cardíaco derecho (RHC).

Durante 2 semanas, los pacientes recibieron 60 mg dos veces al día, y esta dosis aumentó a 90 mg dos veces al día según la tolerancia del paciente, según Frantz.

Si bien la mayoría de las características iniciales fueron similares entre los que recibieron seralutinib (n = 44) y los que recibieron placebo (n = 42), Frantz señaló que más pacientes que recibieron el fármaco pertenecían a la clase funcional II de la OMS que pacientes que recibieron placebo (n = 30; 68,2). % vs n = 20; 47,6%). La HAP idiopática fue la clasificación de HAP más común en ambos grupos, observada en 20 pacientes en el grupo de seralutinib y 22 pacientes en el grupo de placebo.

De la cohorte total, la PVR inicial fue de 668,7 dinas*s/cm5 y la 6MWD fue de 407,9 m. Además, el NT-proBNP promedio de la población total de pacientes fue de 628,3 ng/L, lo que, según Frantz, era elevado.

Frantz también dijo que esta cohorte de pacientes fue "bien tratada", con un 57 % (n = 49) con tres terapias para la hipertensión pulmonar y un 44,2 % (n = 38) con un agonista del receptor de prostaciclina/prostaciclina parental en lugar del uso oral.

En comparación con los pacientes que recibieron placebo, los investigadores encontraron que los pacientes que recibieron seralutinib tuvieron una PVR más baja desde el inicio hasta la semana 24 (14,3 %; P = 0,031). Además, los pacientes que recibieron seralutinib pertenecientes a la clase funcional III de la OMS mostraron una disminución del 20,8 % en la RVP desde el inicio hasta la semana 24 (p = 0,0427). También se encontró una PVR más baja en la semana 24 con seralutinib en varios subgrupos, incluidos los medicamentos de base para la PAH, el uso inicial de prostaciclina, los grupos de edad más jóvenes y mayores que la edad media y el marcador de 65 años, la raza, la región, los estratos de PVR, la enfermedad del tejido conectivo y REVEAL Puntajes de riesgo 2.0, según la presentación.

Al evaluar a los pacientes en función de su puntaje de riesgo REVEAL 2.0, Frantz señaló durante la presentación que los pacientes con un puntaje de 6 o más demostraron una mayor respuesta al seralutinib que los pacientes con puntajes inferiores a 6, "lo que indica que los pacientes más enfermos en realidad tuvieron una mayor respuesta que menos enfermos", dijo.

En términos de 6MWD, seralutinib no demostró una mejora significativa en la semana 24, pero cuando los investigadores dividieron a los pacientes según la clase funcional de la OMS, vieron que aquellos pertenecientes a la clase funcional III que recibieron seralutinib tuvieron un aumento de 37,3 m en 6MWD (p = 0,0476). ).

"Es importante mencionar que este estudio no se basó en una diferencia de 6 minutos de caminata, y la caminata de 6 minutos fue un poco más larga en este estudio que en otros ensayos", dijo Frantz durante la presentación.

En comparación con el placebo, los pacientes que recibieron seralutinib tenían un NT-proBNP más bajo en la semana 12 (–309,6 ng/l; p = 0,0116) y al final del período de estudio (–408,3 ng/l; p = 0,0012).

"Durante las últimas 12 semanas del estudio, hubo un empeoramiento en el grupo de placebo con una tendencia al alza en NT-proBNP, lo que sugiere que seralutinib estaba haciendo algo para proteger a esos pacientes del progreso y, de hecho, mejorar su biomarcador de insuficiencia cardíaca derecha", dijo Frantz.

Con respecto a los cambios en la hemodinámica cardiopulmonar, seralutinib mostró una presión arterial pulmonar media reducida (diferencia media de mínimos cuadrados, –4,7 mmHG; P = 0,0094) y mayor distensibilidad arterial pulmonar (diferencia media de mínimos cuadrados, 0,22 ml/mmHg; P = 0,041 ) en comparación con el placebo, según la presentación.

En particular, las mejoras de PVR y PAC de seralutinib indican que el tratamiento puede estar reduciendo los componentes fijos y pulsátiles de la poscarga del ventrículo derecho (VD), según la presentación.

Por último, los investigadores observaron más interrupciones del fármaco debido a un evento adverso emergente del tratamiento con seralutinib que con placebo (6 pacientes frente a 1 paciente). El paciente con placebo interrumpió el tratamiento debido a una prueba de función hepática anormal, mientras que cada paciente con seralutinib interrumpió el tratamiento por un motivo diferente, que incluye tos, aumento de AST/ALT, hemoptisis, sequedad de boca, dolor abdominal bajo y aumento de las transaminasas, dijo Frantz durante la presentación.

Además, la tos ocurrió más entre los que recibieron seralutinib (43,2 %) y los que recibieron placebo (38,1 %), y Frantz dijo que esto era de esperar debido a la naturaleza inhalada de la terapia.

"El estudio TORREY cumplió con su criterio principal de valoración de reducción de la resistencia vascular pulmonar en una población de estudio prevalente muy tratada con medicamentos de base estándar de atención", dijo Frantz. "En un análisis de subgrupos preespecificado, hubo un mayor beneficio en los pacientes con clase de función III y aquellos con mayor riesgo con una puntuación REVEAL 2.0 mayor o igual a 6. Reducción de la resistencia vascular pulmonar combinada con mejora de las capacidades pulmonares junto con reducción de NT -pro-BNP indica que seralutinib es eficaz para reducir la poscarga del VD y tiene un efecto beneficioso sobre el corazón derecho. En consecuencia, la prueba de concepto ha quedado bien demostrada en este estudio y está previsto un programa de fase 3 de registro mundial en PAH".

Según Frantz, los datos ecocardiográficos de este estudio se presentarán en una reunión futura.